Invocana® (300 mg) Kanagliflozin

Prije kupnje tableta Invokana pokrijte. 300 mg 30 kom., Pakiranje., Provjerite podatke o tome s podacima na službenoj web stranici proizvođača ili odredite specifikaciju određenog modela s menadžerom naše tvrtke!

Podaci navedeni na web mjestu nisu javna ponuda. Proizvođač zadržava pravo izmjene dizajna, dizajna i pakiranja robe. Slike robe na fotografijama predstavljenim u katalogu na web mjestu mogu se razlikovati od originala.

Podaci o cijeni robe naznačeni u katalogu na web mjestu mogu se razlikovati od stvarnih u trenutku podnošenja narudžbe za odgovarajući proizvod.

Proizvođač

U filmsko obloženoj tableti od 300 mg sadrži:

306,0 mg kanagliflozina hemihidrata, što je ekvivalent 300,0 mg kanagliflozina.
Pomoćne tvari (jezgra): mikrokristalna celuloza 117,78 mg, bezvodna laktoza 117,78 mg, natrij kroskarmeloza 36,00 mg, hidroproza ​​18,00 mg, magnezijev stearat 4,44 mg.
Pomoćne tvari (ljuska): Opadray II 85F18422 bijelo bojilo (polivinil alkohol, djelomično hidroliziran, 40,00% titanijum dioksid 25,00%, makrogol 3350 20,20%, talk 14,80%) - 18,00 mg .

Farmakološko djelovanje

Pokazano je da bolesnici sa šećernom bolešću imaju povećanu bubrežnu reapsorpciju glukoze, što može doprinijeti upornom povećanju koncentracije glukoze. Natrijum protein glukoze 2 (SGLT2), izražen u proksimalnim bubrežnim tubulima, odgovoran je za većinu reapsorpcije glukoze iz lumena tubula.
Kanagliflozin je inhibitor transportnog proteina natrijum-glukoze 2. Inhibirajući SGLT2, kanagliflozin smanjuje reapsorpciju filtrirane glukoze i smanjuje bubrežni prag glukoze (PPG), povećavajući tako izlučivanje glukoze u urinu, što dovodi do smanjenja koncentracije glukoze u krvi sa inzulinom, nezavisni mehanizam kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2.
Povećanje izlučivanja glukoze u urinu inhibicijom SGLT2 dovodi i do osmotske diureze, diuretski učinak dovodi do smanjenja sistolnog krvnog pritiska, povećanje izlučivanja glukoze u urinu dovodi do gubitka kalorija, a time i do smanjenja tjelesne težine.
U ispitivanjima faze III u kojima je proveden mješoviti test tolerancije doručka, primjena kanagliflozina u dozi od 300 mg dovela je do izraženijeg smanjenja fluktuacija u razini postprandijalne glikemije nego s dozom od 100 mg. Ovaj učinak može biti dijelom posljedica lokalne inhibicije crijevnog proteina SGLT1, uzimajući u obzir prolazne visoke koncentracije kanagliflozina u crijevnom lumenu prije apsorpcije lijeka (kanagliflosin je niski potencijalni inhibitor SGLT1). U studijama malabsorpcija nije otkrivena uz primjenu kanagliflozina.
Farmakodinamički efekti:
Tijekom kliničkih ispitivanja nakon jednokratne i višestruke oralne primjene kanagliflozina kod pacijenata s dijabetesom tipa 2, bubrežni prag za glukozu je ovisan o dozi, a urinarno izlučivanje glukoze. Početna vrijednost bubrežnog praga za glukozu bila je oko 13 mmol / L, maksimalno smanjenje prosječnog bubrežnog praga tokom 24 sata za glukozu zabilježeno je s dozom od 300 mg jednom dnevno i kreće se od 4 do 5 mmol / L, što ukazuje na mali rizik od hipoglikemije na pozadina liječenja. U kliničkoj studiji upotrebe kanagliflozina u dozama od 100 do 300 mg jednom dnevno kod pacijenata s dijabetesom tipa 2 u trajanju od 16 dana, smanjenje bubrežnog praga za glukozu i povećanje izlučivanja glukoze u mokraći bili su konstantni. U ovom slučaju koncentracija glukoze u krvnoj plazmi smanjila se doza, ovisno o prvom danu upotrebe, praćeno stalnim padom koncentracije glukoze u krvnoj plazmi na prazan stomak i nakon jela.
Primjena pojedinačne doze od 300 mg kanagliflozina prije obroka miješanog unosa kalorija kod pacijenata s dijabetesom tipa 2 uzrokovala je kašnjenje u apsorpciji glukoze u crijevima i smanjenje postprandijalne glikemije putem bubrežnih i vanrenalnih mehanizama.
U kliničkim ispitivanjima, 60 zdravih dobrovoljaca primilo je jednu oralnu dozu od 300 mg kanagliflozina, 1200 mg kanagliflozina (4 puta najveće preporučene doze), moksifloksacina i placeba. Nisu primijećene značajnije promjene u intervalu QT niti s preporučenom dozom od 300 mg ili s dozom od 1200 mg. Pri primjeni doze od 1200 mg, najveća koncentracija kanagliflozina u plazmi bila je približno 1,4 puta veća od ravnotežne vršne koncentracije nakon uzimanja doze od 300 mg jednom dnevno.
Glikemija na tešče:
U kliničkim ispitivanjima, upotreba kanagliflozina kao monoterapije ili kao dodatak terapiji jednim ili dva oralna hipoglikemijska lijeka dovela je do prosječnih promjena glikemije na glavi u odnosu na početnu razinu u odnosu na početni nivo od -1,2 mmol / l do -1,9 mmol / l pri primjeni doze od 100 mg i od -1,9 mmol / l do -2,4 mmol / l - pri primjeni doze od 300 mg, respektivno. Ovaj efekat bio je blizu maksimalnog nakon prvog dana terapije i trajao je tokom cijelog razdoblja liječenja.
Postprandialna glikemija:
U kliničkim ispitivanjima upotrebe kanagliflozina kao monoterapije ili dodatne terapije za jedno ili dva oralna hipoglikemijska sredstva, mjerena je postprandialna glikemija nakon primjene testa tolerancije sa standardiziranim mješovitim doručkom. Primjena kanagliflozina dovela je do prosječnog smanjenja razine postprandijalne glikemije u usporedbi s početnom razinom u odnosu na placebo s -1,5 mmol / L na -2,7 mmol / L - kada se koristi doza od 100 mg i s -2,1 mmol / L na -3,5 mmol / l - kada se koristi doza od 300 mg, odnosno, zbog smanjenja koncentracije glukoze prije jela i smanjenja fluktuacija nivoa postprandialne glikemije.
Težina tijela:
Kanagliflozin od 100 mg i 300 mg kao monoterapija i kao dvostruka ili trostruka dodatna terapija uzrokovali su statistički značajno smanjenje postotne tjelesne težine tijekom 26 tjedana, u usporedbi s placebom. Za dva aktivna kontrolirana ispitivanja u 52 sedmice, u kojima su uspoređeni kanagliflozin s glimepiridom i sitagliptinom, trajno i statistički značajno smanjenje tjelesnog postotka kanagliflozina kao dodatka metforminu iznosilo je -4,2% i -4,7% za kanagliflozin 100 mg i 300 mg, odnosno, u usporedbi s kombinacijom glimepirida i metformina (1,0%) i -2,5% za kanagliflozin 300 mg u kombinaciji s metforminom i sulfonilurejom, u usporedbi sa sitagliptinom u kombinaciji s metforminom i sulfonilurejom (0,3%).
Krvni pritisak:
U placebo kontroliranom istraživanju, liječenje 100 mg kanagliflozina i 300 mg uzrokovalo je prosječno smanjenje sistolnog krvnog tlaka od -3,9 mm Hg. i -5,3 mm Hg respektivno, u usporedbi s placebom (-0,1 mm), i manjim učinkom na dijastolički krvni tlak s promjenom prosječne vrijednosti za 100 mg kanagliflozina i 300 mg -2,1 mm Hg i -2,5 mm Hg respektivno, u poređenju s placebom (-0,3 mm).
Nije bilo značajnih promjena u otkucaju srca.
Beta funkcija ćelije:
Studije upotrebe kanagliflozina u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 ukazuju na poboljšanje funkcije beta ćelija, prema procjeni modela homeostaze u odnosu na funkciju ovih stanica (HOMA2-% B) i na poboljšanje brzine izlučivanja inzulina primjenom testa tolerancije uz miješani doručak.

Dijabetes tipa 2 u odraslih u kombinaciji sa dijetom i vježbanjem za poboljšanje kontrole glikemije u kvaliteti:

• Monoterapija
• Kao dio kombinirane terapije s drugim hipoglikemijskim lijekovima, uključujući inzulin.

Nuspojave

Podaci o nuspojavama opaženim tijekom kliničkih ispitivanja1 kanagliflozina s frekvencijom od ≥2% sistematizirani su u odnosu na svaki organski sustav ovisno o učestalosti pojave pomoću sljedeće klasifikacije: vrlo česte (≥1 / 10), česte (≥1 / 100,

Gastrointestinalni poremećaji:
Česte: zatvor, žeđ2, suha usta.

Kršenja bubrega i mokraćnih putova:
Česte: poliurija i pollakiurija3, peremptorijsko mokrenje, infekcija mokraćnih puteva4, urosepsija.

Kršenja genitalija i mliječne žlijezde:
Česte: balanitis i balanoposthitis 5, vulvovaginalna kandidijaza 6, vaginalne infekcije.

1 Uključujući monoterapiju i dodavanje terapiji metforminom, derivatima metformina i sulfoniluree, kao i metforminom i pioglitazonom.
2 Kategorija „žeđ“ uključuje pojam „žeđ“, a pojam „polidipsija“ takođe pripada ovoj kategoriji.
3 Kategorija „poliurija ili pollakiurija“ uključuje izraze „poliurija“, a izrazi „povećanje volumena izlučenog urina“ i „nokturija“ također su obuhvaćeni ovom kategorijom.
4 Kategorija „infekcije mokraćnih puteva“ uključuje pojam „infekcije mokraćnih puteva“, a uključuje i izraze „cistitis“ i „infekcije bubrega“.
5 Kategorija „balanitis ili balanoposthitis“ obuhvata pojmove „balanitis“ i „balanoposthitis“, kao i izraze „candida balanitis“ i „genitalne gljivične infekcije“.
6 Kategorija „vulvovaginalna kandidijaza“ uključuje izraze „vulvovaginalna kandidijaza“, „vulvovaginalne gljivične infekcije“, „vulvovaginitis“, kao i izraze „vulvovaginalne i genitalne gljivične infekcije“.
Ostale neželjene reakcije koje su se razvile u placebo kontroliranim ispitivanjima kanagliflozina s učestalošću

Nuspojave povezane sa smanjenjem intravaskularnog volumena

Učestalost svih nuspojava povezanih sa smanjenjem intravaskularnog volumena (posturalna vrtoglavica, ortostatska hipotenzija, arterijska hipotenzija, dehidracija i nesvjestica) bila je prema rezultatima generalizirane analize u bolesnika koji su primali diuretike „petlje“, bolesnika s umjerenom zatajenjem bubrega (GFR od 30 do 2) i bolesnika starijih od 75 godina, uočena je veća učestalost ovih nuspojava. Tijekom provođenja studije o kardiovaskularnim rizicima, učestalost ozbiljnih nuspojava povezanih sa smanjenjem intravaskularnog volumena nije se povećala primjenom kanagliflozina, slučajevi prestanka liječenja uslijed razvoja nuspojava ove vrste bili su rijetki.

Hipoglikemija kada se koristi kao dodatak terapiji inzulinom ili sredstvima koja pojačavaju njenu sekreciju

Kada se koristi kanagliflozin kao dodatak terapiji inzulinom ili derivatima sulfoniluree, češće se izvještava o razvoju hipoglikemije. To je u skladu s očekivanim porastom učestalosti hipoglikemije u slučajevima kada se lijeku, čija primjena ne prati razvoj ovog stanja, dodaje inzulin ili lijekovi koji pojačavaju njegovu sekreciju (na primjer, derivati ​​sulfoniluree).

Laboratorijske promene

Povećana koncentracija kalija u serumu
Slučajevi povećane koncentracije kalija u serumu (> 5,4 mEq / L i 15% veća od početne koncentracije) zabilježeni su u 4,4% pacijenata koji su primali kanagliflozin u dozi od 100 mg, u 7,0% bolesnika koji su primali kanagliflozin u dozi od 300 mg i 4,8% pacijenata koji su primali placebo. Povremeno je uočeno izraženije povećanje koncentracije kalija u serumu kod pacijenata s oštećenom funkcijom bubrega umjerene težine, koji su prethodno imali porast koncentracije kalija i / ili koji su primali nekoliko lijekova koji smanjuju izlučivanje kalija (diuretici koji štede kalijum i inhibitori enzima koji pretvaraju angiotenzin (ACE)). Općenito, povećanje koncentracije kalija bilo je prolazno i ​​nije zahtijevalo poseban tretman.

Povećane koncentracije kreatinina u serumu i uree
Tijekom prvih šest tjedana nakon početka liječenja došlo je do neznatnog prosječnog porasta koncentracije kreatinina (Udio bolesnika s značajnijim smanjenjem GFR-a (> 30%) u usporedbi s početnom razinom zabilježenom u bilo kojoj fazi liječenja bio je 2,0% - uz primjenu kanagliflozina u dozi 100 mg, 4,1% pri korištenju lijeka u dozi od 300 mg i 2,1% pri primjeni placeba. Ova smanjenja GFR-a često su bila prolazna, a na kraju studije primjećeno je slično smanjenje GFR-a kod manje pacijenata. za bolesnike s umjerenim zatajivanjem bubrega, udio bolesnika s značajnijim smanjenjem GFR-a (> 30%) u usporedbi s početnom razinom primijećenom u bilo kojoj fazi liječenja bio je 9,3% - uz uporabu kanagliflozina u dozi od 100 mg, 12,2 % - kada se koristi u dozi od 300 mg, i 4,9% - kada se koristi placebo. Nakon prestanka upotrebe kanagliflozina, ove promjene u laboratorijskim parametrima pretrpjele su pozitivnu dinamiku ili se vratile na prvobitnu razinu.

Povećani lipoprotein niske gustine (LDL)
Zabilježeno je povećanje koncentracije LDL ovisnog o dozi s kanagliflozinom. Prosječne promjene LDL-a kao postotak početne koncentracije u usporedbi s placebom bile su 0,11 mmol / L (4,5%) i 0,21 mmol / L (8,0%) kod primjene kanagliflozina u dozama od 100 mg odnosno 300 mg. . Prosječna početna koncentracija LDL bila je 2,76 mmol / L, 2,70 mmol / L i 2,83 mmol / L s kanagliflozinom u dozama od 100 i 300 mg, odnosno placebo.

Povećana koncentracija hemoglobina
Kada se koristi kanagliflozin u dozama od 100 mg i 300 mg, uočeno je lagano povećanje prosječne procentne promjene koncentracije hemoglobina s početne razine (3,5%, odnosno 3,8%) u usporedbi s blagim padom placebo grupe (-1,1%). Zapaženo je usporedno lagano povećanje prosječne promjene u broju crvenih krvnih zrnaca i hematokrita od polazne vrijednosti. Većina pacijenata pokazala je porast koncentracije hemoglobina (> 20 g / l), koji se dogodio kod 6,0% pacijenata koji su primali kanagliflozin u dozi od 100 mg, u 5,5% pacijenata koji su primali kanagliflozin u dozi od 300 mg, a u 1 0% pacijenata koji su primali placebo. Većina vrijednosti ostala je u granicama normale.

Smanjena koncentracija mokraćne kiseline u serumu
Primjenom kanagliflozina u dozama od 100 mg i 300 mg primijećeno je umjereno smanjenje prosječne koncentracije mokraćne kiseline s početne razine (−10,1% i −10,6%, respektivno) u usporedbi s placebom, a primjena malog povećanja prosječne koncentracije od početne (1,9%). Pad koncentracije mokraćne kiseline u serumu u grupama kanagliflozina bio je maksimalan ili blizu maksimalne u 6. tjednu i trajao je tokom terapije. Zabilježeno je prolazno povećanje koncentracije mokraćne kiseline u urinu. Prema rezultatima kombinirane analize upotrebe kanagliflozina u dozama od 100 mg i 300 mg, pokazano je da incidencija nefrolitijaze nije povećana.

Kardiovaskularna sigurnost
Nije bilo povećanja kardiovaskularnog rizika kod kanagliflozina u usporedbi s placebo skupinom.

Interakcija

Interakcije lijekova (in vitro podaci)

Kanagliflozin nije izazvao ekspresiju izoenzima CYP450 sistema (3A4, 2C9, 2C19, 2B6 i 1A2) u kulturi humanih hepatocita.Takođe nije inhibirao izoenzime citokroma P450 (1A2, 2A6, 2C19, 2D6 ili 2E1) i slabo inhibira CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP3A4, pokazale su laboratorijske studije na ljudskim mikrosomima jetre. Studije in vitro pokazale su da je kanagliflozin supstrat enzima koji metaboliziraju lijekove UGT1A9 i UGT2B4 i nosača lijekova P-glikoproteina (P-gp) i MRP2. Kanagliflozin je slab inhibitor P-gp.

Kanagliflozin prolazi kroz minimalni oksidativni metabolizam. Dakle, klinički značajan utjecaj drugih lijekova na farmakokinetiku kanagliflozina kroz citokromski sustav P450 nije vjerojatan.

Uticaj drugih lekova na kanagliflozin

Klinički podaci govore da je rizik od značajnih interakcija sa istodobnim lijekovima nizak.

Lijekovi koji induciraju enzime porodice UDF-glukuronil transferaze (UGT) i nosači lijekova

Istodobna primjena s rifampicinom, neselektivnim induktorima niza enzima iz UGT porodice i nosača lijekova, uključujući UGT1A9, UGT2B4, P-gp i MRP2 smanjili su izloženost kanagliflozina. Smanjena izloženost kanagliflozinu može dovesti do smanjenja njegove efikasnosti. Ako je potrebno propisati induktor enzima porodice UGT i nosača lijekova (na primjer, rifampicin, fenitoin, fenobarbital, ritonavir) istovremeno s kanagliflozinom, potrebno je kontrolirati koncentraciju gliciranog hemoglobina NbA1c u bolesnika koji primaju kanagliflozin u dozi od 100 mg 1 put / dan, i uzeti u obzir mogućnost povećanja kanagliflozin do 300 mg 1 put / dan, ako je potrebna dodatna kontrola glikemije.

Lijekovi koji inhibiraju enzime iz porodice UDF-glukuronil transferaza (UGT) i nosači lijekova

Probenecid: Kombinovana upotreba kanagliflozina s probenecidom, neselektivnim inhibitorom nekoliko enzima i nosilaca lekova iz porodice UGT, uključujući UGT1A9 i MRP2, nije imala klinički značajan uticaj na farmakokinetiku kanagliflozina. Budući da je kanagliflozin glukuronidiran s dva različita enzima iz porodice UGT-a, a glukuronidaciju karakterizira visoka aktivnost / nizak afinitet, razvoj klinički značajnog utjecaja drugih lijekova na farmakokinetiku kanagliflosina glukuronidacijom nije vjerojatan.

Ciklosporin: Klinički značajna farmakokinetička interakcija uz istodobnu upotrebu kanagliflozina s ciklosporinom, inhibitorom P-glikoproteina (P-gp), CYP3A i nekoliko nosača lijekova, uključujući MRP2 nije primećen. Primjećen je razvoj neizraženih, prolaznih "vrućih bljeskova" uz istodobnu upotrebu kanagliflozina i ciklosporina. Ne preporučuje se prilagođavanje doze kanagliflozina. Ne očekuju se značajne interakcije lijeka s drugim P-gp inhibitorima.

Kako uzeti, način primjene i doziranje

Kanagliflozin se preporučuje uzimati oralno jednom dnevno, najbolje prije doručka.

Odrasli (≥18 godina)
Preporučena doza kanagliflozina je 100 mg ili 300 mg jednom dnevno, poželjno je uzimati prije doručka.
Kada se koristi kanagliflozin kao dodatak terapiji inzulinom ili povećava njegovo lučenje (na primjer, derivati ​​sulfoniluree), niže doze gore navedenih lijekova mogu se smatrati smanjenim rizikom od hipoglikemije.
Kanagliflozin ima diuretski efekat. Pacijenti liječeni diureticima, bolesnici s oštećenom funkcijom bubrega umjerene jačine sa stopom glomerularne filtracije (GFR) od 30 do 2, ili bolesnici u dobi od ≥75 godina, pokazali su češći razvoj nuspojava povezanih sa smanjenjem intravaskularnog volumena (na primjer, posturalna vrtoglavica ortostatska hipotenzija ili arterijska hipotenzija). Stoga se kod ovih bolesnika preporučuje primjena kanagliflozina u početnoj dozi od 100 mg jednom dnevno. U bolesnika sa znakovima hipovolemije preporučuje se da se ovo stanje prilagodi prije liječenja kanagliflozinom. U bolesnika koji primaju kanagliflozin u dozi od 100 mg s dobrom tolerancijom, kojima je potrebna dodatna glikemijska kontrola, preporučljivo je povećati dozu na 300 mg.

Doza preskoči
Ako je propuštena doza, treba je uzeti što je prije moguće, međutim, dvostruku dozu ne treba uzimati u roku od jednog dana.

Posebne kategorije pacijenata

Djeca ispod 18 godina
Sigurnost i efikasnost kanagliflozina kod dece nisu proučavane.

Stariji pacijenti
Pacijentima starijim od 75 godina treba dati 100 mg jednom dnevno kao početnu dozu. Uz dobru toleranciju doze od 100 mg, preporučljivo je pacijentima kojima je potrebna dodatna kontrola glikemije da bi se doza povećala na 300 mg.

Poremećena bubrežna funkcija
U bolesnika s blagim oštećenjem bubrega (procijenjena stopa glomerularne filtracije (GFR) od 60 do 2), prilagođavanje doze nije potrebno.
U bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega umjerene težine preporučuje se upotreba lijeka u početnoj dozi od 100 mg jednom dnevno. Uz dobru toleranciju doze od 100 mg, preporučljivo je pacijentima kojima je potrebna dodatna kontrola glikemije da bi se doza povećala na 300 mg.
Kanagliflozin se ne preporučuje pacijentima s teškim oštećenjem bubrega (GFR 2), kroničnim zatajenjem bubrežnog zatajenja u krajnjem stadiju (CRF) ili za bolesnike koji su na dijalizi, jer se očekuje da kanagliflozin bude neefikasan u ovoj populaciji bolesnika.

Dozni oblik

100 mg i 300 mg filmom obloženih tableta

U 1 tableti, filmom obloženih 100 mg, sadrži:

102 mg kanagliflozina hemihidrata ekvivalentno je 100 mg kanagliflozina.

Pomoćne tvari (jezgra): mikrokristalna celuloza, bezvodna laktoza, natrij kroskarmeloza, hidroksipropil celuloza, magnezijum stearat.

Pomoćne tvari (školjka): Opadry II 85F92209 žuti: polivinil alkohol, djelomično hidroliziran, titanijum dioksid (E171), makrogol / polietilen glikol 3350, talk, željezni oksid žuti (E172).

U filmsko obloženoj tableti od 300 mg sadrži:

306 mg kanagliflozina hemihidrata ekvivalent je 300 mg kanagliflozina.

Pomoćne tvari (jezgra): mikrokristalna laktoza bezvodna celuloza, kroskarmeloza natrijum, hidroksipropil celuloza, magnezijum stearat.

Pomoćne tvari (školjka): Opadry II 85F18422 bijeli: alkohol

polivinil, djelimično hidroliziran, titan dioksid (E171), makrogol / polietilen glikol 3350, talk.

Za dozu od 100 mg: tablete, filmom obložene žutom bojom, u obliku kapsule, ugravirane su s "CFZ" na jednoj strani i "100" na drugoj.

Za dozu od 300 mg: filmom obložene tablete od bijele do gotovo bijele boje, u obliku kapsule, ugravirane su s "CFZ" na jednoj strani i "300" na drugoj.

Farmakološka svojstva

Farmakokinetika

Farmakokinetika kanagliflozina u zdravih ljudi slična je farmakokinetikama kanagliflozina u bolesnika s dijabetesom tipa 2. Nakon jednokratne oralne primjene od 100 mg i 300 mg kod zdravih dobrovoljaca kanagliflozin se brzo apsorbira, maksimalna koncentracija u plazmi (medijan Tmax) dostiže se 1-2 sata nakon doze droga. Maksimalne koncentracije Cmax i AUC kanagliflozina u plazmi povećane su proporcionalno uz uporabu doza od 50 mg do 300 mg. Prividni krajnji poluživot (t1 / 2) (izražen kao ± standardno odstupanje) bio je 10,6 ± 2,13 sata i 13,1 ± 3,28 sati kada se koriste doze od 100 mg i 300 mg. Ravnotežna koncentracija dostignuta je 4–5 dana nakon početka terapije kanagliflozinom u dozi od 100–300 mg jednom dnevno.

Farmakokinetika kanagliflozina ne ovisi o vremenu. Akumulacija lijeka u plazmi doseže 36% nakon opetovane primjene.

Usisavanje

Prosječna apsolutna bioraspoloživost kanagliflozina iznosi oko 65%. Jedenje hrane sa visokom masnoćom nije uticalo na farmakokinetiku kanagliflozina, pa se kanagliflosin može uzimati sa ili bez hrane. Međutim, uzimajući u obzir sposobnost kanagliflozina da smanji fluktuacije u postprandijalnoj glikemiji usporavanje apsorpcije glukoze u crijevima, preporučuje se uzimanje kanagliflozina prije prvog obroka.

Distribucija

Prosječna maksimalna koncentracija kanagliflozina u ravnoteži nakon jedne intravenske infuzije kod zdravih jedinki bila je 119 l, što ukazuje na veliku distribuciju u tkivima. Kanagliflosin je u velikoj mjeri povezan s proteinima plazme (99%), uglavnom s albuminom. Vezanje proteina je nezavisno od koncentracije kanagliflozina u plazmi. Vezanje proteina plazme ne mijenja se značajno kod pacijenata sa oštećenjem bubrega ili jetre.

Metabolizam

Glavni put metaboličke ekskrecije kanagliflozina je O-glukuronidacija koja se provodi uglavnom UGT1A9 i UGT2B4 do dva neaktivna metabolita O-glukuronida. Metabolizam kanagliflozina posredovan CYP3A4 (oksidativni metabolizam) kod ljudi je zanemariv (približno 7%).

U studijama uvitro kanagliflozin nije inhibirao enzime citokrom P450 sistema CYP1A2, CYP2A6, CYP2C19, CYP2D6 ili CYP2E1, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 i nije inducirao CYP1A2, CYP2C19, CYP2B6, a koncentraciju na CYP3A. Klinički značajan učinak na koncentraciju CYP3A4 uvivo nije primijećeno (vidjeti odjeljak "Interakcije lijekova").

Uzgoj

Nakon jednokratne oralne primjene 14C kanagliflozina kod zdravih dobrovoljaca, 41,5%. 7,0% i 3,2% prihvaćene radioaktivne doze izlučeno je iz izmeta u obliku kanagliflozina, hidroksiliranog metabolita i O-glukuronidnog metabolita. Enterohepatička recirkulacija kanagliflozina bila je zanemarljiva.

Otprilike 33% prihvaćene radioaktivne doze izlučeno je u urinu, uglavnom u obliku metabolita O-glukuronida (30,5%). Manje od 1% uzete doze izlučilo se kao nepromijenjeni kanagliflozin u urinu. Bubrežni klirens kanagliflozina kada se koristi u dozama od 100 mg i 300 mg kretao se u rasponu od 1,30 ml / min do 1,55 ml / min.

Kanagliflozin je supstanca sa niskim klirensom, dok je prosečan sistemski klirens kod zdravih dobrovoljaca nakon intravenskog davanja oko 192 ml / min.

Posebne grupe pacijenata

Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega

U otvorenoj studiji s jednom dozom proučavana je farmakokinetika kanagliflozina kada se primjenjuje u dozi od 200 mg u bolesnika s bubrežnim zatajenjem različitog stupnja (prema klasifikaciji na temelju klirensa kreatinina izračunatog Cockcroft-Gault formulom) u usporedbi sa zdravim pojedincima. Ispitivanje je uključivalo 8 pacijenata s normalnom funkcijom bubrega (klirens kreatinina ≥ 80 ml / min), 8 bolesnika s blagim zatajenjem bubrega (klirens kreatinina 50 ml / min -10% i ≤12%

U studiji koja je uključivala bolesnike s početnim vrijednostima HbA1c> 10% i ≤ 12%, kada se koristi kanagliflozin kao monoterapija, smanjenje vrijednosti HbA1c u usporedbi s početnim vrijednostima (bez placebo korekcije) za -2,13% i -2,56% za kanagliflozin u dozama od 100 mg i 300 mg, respektivno.

Europska agencija za ocjenu kvalitete lijekova odobrila je pravo da ne daje rezultate ispitivanja lijeka Invocana® u svim podskupinama djece s dijabetesom tipa 2 (informacije o uporabi u djece prikazane su u odjeljku "Način upotrebe i doziranje").

Indikacije za upotrebu

Poboljšanje kontrole glikemije u liječenju dijabetesa tipa 2 kod odraslih pacijenata:

- za koje prehrana i fizička aktivnost ne omogućavaju odgovarajuću glikemijsku kontrolu, a upotreba metformina smatra se neprimjerenim ili kontraindiciranim.

- kao dodatno sredstvo s drugim lijekovima za snižavanje šećera, uključujući inzulin, kada oni, zajedno sa dijetom i fizičkom aktivnošću, ne pružaju odgovarajuću glikemijsku kontrolu.

Doziranje i primjena

Invocana® treba uzimati oralno jednom dnevno, najbolje prije prvog obroka.

Odrasli (≥ 18 godina)

Preporučena početna doza Invocan® je 100 mg jednom dnevno. Pacijenti koji dobro podnose 100 mg lijeka jednom dnevno, za koje je procijenjena stopa glomerularne filtracije (rSCF) ≥ 60 ml / min. / 1,73 m2 ili klirens kreatinina (CrCl) ≥ 60 ml / min., I koji trebaju strožije kontrola glukoze u krvi, doza lijeka može se povećati na 300 mg jednom dnevno (vidjeti dio „Posebna uputstva“).

Potrebno je pratiti povećanje doze lijeka za bolesnike u dobi od ≥ 75 godina, bolesnike koji pate od bolesti kardiovaskularnog sustava ili druge bolesnike za koje je početna diureza uzrokovana uzimanjem Invokana® rizik (vidjeti odjeljak „Posebna uputstva“). Pacijentima koji imaju dehidraciju preporučuje se ispraviti ovo stanje prije uzimanja lijeka Invokana® (vidjeti dio „Posebna uputstva“).

Kada koristite lijek Invokana® kao dodatak terapiji inzulinom ili lijekovima za povećanje izlučivanja (na primjer, preparati sulfoniluree), radi smanjenja rizika od hipoglikemije može se razmotriti mogućnost upotrebe nižih doza gore navedenih lijekova (vidjeti odjeljke "Interakcije lijekova" i "Nuspojave") .

Stariji pacijenti ≥ 65 godina

Treba uzeti u obzir bubrežnu funkciju i rizik od dehidracije (vidjeti „Posebna uputstva“).

Pacijenti sa zatajenjem bubrega

Za pacijente s eGFR-om od 60 ml / min / 1,73 m2 do 30%) u bilo kojem trenutku tijekom liječenja bio je 9,3%, 12,2% i 4,9% među onima koji su uzimali 100 mg, 300 mg kanagliflozin, odnosno placebo, respektivno. Na kraju studije smanjenje ove vrijednosti primijećeno je kod 3,0% pacijenata koji su uzimali 100 mg kanagliflozina, 4,0% među onima koji su uzimali 300 mg i 3,3% placeba (vidjeti dio „Posebne upute“).

Interakcije lijekova

Kanagliflozin može pojačati učinak diuretika, kao i povećati rizik od dehidracije i hipotenzije (vidjeti dio „Posebna uputstva“).

Insulin i stimulatori izlučivanja inzulina

Insulin i stimulansi izlučivanja inzulina, poput sulfonilureje, mogu uzrokovati hipoglikemiju.

Stoga je za smanjenje rizika od hipoglikemije potrebno smanjiti dozu inzulina ili stimulatora lučenja inzulina kad se koristi zajedno s kanagliflozinom (vidjeti odjeljke "Doziranje i primjena" i "Nuspojave").

Uticaj drugih lekova na kanagliflozin

Metabolizam kanagliflozina uglavnom je posljedica konjugacije s glukuronidima, posredovane UDP-glukuronil transferazom 1A9 (UGT1A9) i 2B4 (UGT2B4). Kanagliflozin se prenosi P-glikoproteinom (P-gp) i proteinom otpornosti na karcinom dojke (BCRP).

Enzimski induktori (kao što je kantarion Hypericum perforatum, rifampicin, barbiturati, fenitoin, karbamazepin, ritonavir, efavirenz) mogu umanjiti efekte kanagliflozina. Nakon istodobne primjene kanagliflozina i rifampicina (induktora različitih aktivnih transportera i enzima koji sudjeluju u metabolizmu lijekova) primijećeno je smanjenje sistemskih koncentracija kanagliflozina za 51% i 28% (površina krivulje, AUC) i maksimalne koncentracije (Cmax). Takvo smanjenje može dovesti do smanjenja efikasnosti kanagliflozina.

Ako je potrebno istodobno koristiti induktor tih UDP enzima i prevoziti proteine ​​i kanagliflozin, potrebno je kontrolirati razinu glukoze za procjenu odgovora na kanagliflozin. Ako je potrebno koristiti induktor ovih enzima UDF zajedno s kanagliflozinom, doza se povećava na 300 mg jednom dnevno, u slučaju dobre tolerancije od strane pacijenata 100 mg kanagliflozina jednom dnevno, njihova rSCF vrijednost je ≥ 60 ml / min. / 1,73 m2 ili CrCl ≥ 60 ml / min., i potrebna im je dodatna kontrola nivoa glukoze u krvi. Za pacijente s eGFR od 45 ml / min / 1,73 m2 ili manje od 60 ml / min / 1,73 m2 ili CrCl od 45 ml / min. i manje od 60 ml / min., a uzimaju 100 mg kanagliflozina, a takođe podvrgavaju istodobnoj terapiji stimulatorom UDF enzima, a za koje je potrebna dodatna kontrola glukoze u krvi, potrebno je razmotriti druge vrste terapije za smanjenje razine glukoze (vidjeti dijelove "Doziranje i primjena" i "Posebna uputstva").

Kolestiramin može potencijalno sniziti koncentraciju kanagliflozina. Kanagliflozin treba uzimati najmanje sat vremena prije ili 4-6 sati nakon upotrebe sekveneranata žučne kiseline kako bi se smanjio učinak na njihovu apsorpciju.

Studije kompatibilnosti pokazale su da metformin, hidroklorotiazid, oralni kontraceptivi (etiniil estradiol i levonorgestrol), ciklosporin i / ili probenecid ne utječu na farmakokinetiku kanagliflozina.

Učinak kanagliflozina na druge lekove

Digoksin: istodobna primjena kanagliflozina u dozi od 300 mg jednom dnevno tijekom 7 dana uz jednu primjenu 0,5 mg digoksina, praćena dozom od 0,25 mg dnevno tokom 6 dana, dovela je do povećanja AUC digoksina za 20% i povećanja Cmax 36%, vjerovatno zbog inhibicije P-gp. Otkriveno je da kanagliflozin inhibira P-gp in vitro. Pacijente koji uzimaju digoksin i druge srčane glikozide (npr. Digitoksin) treba nadzirati u skladu s tim.

Dabigatran: Kombinovana upotreba kanagliflozina (slabi inhibitor P-gp) i dabigatran eteksilata (P-gp supstrat) nije proučena. Budući da se koncentracija dabigatrana može povećati u prisutnosti kanagliflozina, uz istodobnu upotrebu dabigatrana i kanagliflozina, potrebno je pratiti stanje pacijenta (kako bi se uklonili znakovi krvarenja ili anemije).

Simvastatin: kombinirana primjena 300 mg kanagliflozina jednom dnevno tijekom 6 dana i jednokratna primjena 40 mg simvastatina (supstrat CYP3A4) doveli su do povećanja AUC simvastatina za 12% i povećanja Cmax za 9%, kao i do povećanja AUC simvastatinske kiseline za 18% i povećanja u Cmax simvastatinske kiseline na 26%. Takvo povećanje koncentracije simvastatina i simvastatinske kiseline ne smatra se klinički značajnim.

Inhibicija proteina otpornosti na karcinom dojke (BCRP) pod uticajem kanagliflozina na crevnom nivou ne može se isključiti, pa je moguće povećati koncentraciju lekova koje prenosi BCRP, na primer, neki statini, poput rosuvastatina i nekih lekova protiv raka.

U istraživanjima interakcija kanagliflozina u ravnotežnim koncentracijama nije utvrđeno klinički značajan učinak na farmakokinetiku metformina, oralnih kontraceptiva (etinil estradiola i levonorgestrola), glibenklamida, paracetamola, hidroklorotiazida i varfarina.

Interakcije lijekova / utjecaj na laboratorijske rezultate

Kvantifikacija 1,5-AG

Pojačana izlučivanje glukoze u urinu tijekom upotrebe kanagliflozina može dovesti do uspostavljanja podcijenjenih nivoa 1,5-anhidroglucita (1,5-AH), zbog čega studije 1,5-AH gube pouzdanost u procjeni glikemijske kontrole. S tim u vezi, kvantitativno određivanje 1,5-AH ne bi se trebalo koristiti kao metoda za procjenu kontrole glikemije u bolesnika koji primaju Invokana®. Za detaljnije informacije, preporučuje se kontaktirati određene proizvođače ispitnih sistema kako bi se utvrdilo 1,5-AH.

Posebna uputstva

Primjena kanagliflozina nije ispitivana u bolesnika sa dijabetesom tipa 1, pa se ne preporučuje njegovo propisivanje ovoj kategoriji bolesnika.

Lijek se ne može koristiti za liječenje dijabetičke ketoacidoze, jer takvo liječenje neće biti učinkovito u ovim kliničkim okolnostima.

Primjena kod pacijenata s oštećenom funkcijom bubrega

Učinkovitost kanagliflozina ovisi o bubrežnoj funkciji, a efikasnost se smanjuje u bolesnika s umjerenim zatajenjem bubrega i najvjerojatnije ne u bolesnika s teškim zatajenjem bubrega (vidjeti dio „Doziranje i primjena“).

U bolesnika s procijenjenom stopom glomerularne filtracije od 30%), ali naknadno, eGFR se povećao i potrebno je privremeno uklanjanje kaniflosina u rijetkim slučajevima (vidjeti dio „Nuspojave“).

Pacijente treba upozoriti na simptome dehidracije. Kanagliflozin se ne preporučuje pacijentima koji uzimaju diuretike petlje (vidi poglavlje „Interakcije lijekova“) ili pate od dehidracije, na primjer, u vezi s akutnom bolešću (poput gastrointestinalne bolesti).

Primjena kanagliflozina ne preporučuje se pacijentima koji primaju petlje diuretike (vidjeti dio „Interakcije lijekova“) ili osobama s dehidracijom, na primjer, u vezi s akutnom bolešću (na primjer, gastrointestinalnim traktom).

Za pacijente koji uzimaju lijek Invokana®, u slučaju interkurentnih stanja koja mogu dovesti do dehidracije (na primjer, bolesti gastrointestinalnog trakta), potrebno je pažljivo nadzirati stupanj dehidracije (na primjer, fizički pregled, kontrola krvnog pritiska, laboratorijski testovi, uključujući procjena bubrežne funkcije) i nivoa elektrolita u serumu. U bolesnika koji su imali terapiju dehidracijom tijekom terapije lijekom Invocana®, treba razmotriti privremeno ukidanje lijeka Invocana® dok se stanje ne vrati u normalu. U slučaju povlačenja lijeka, preporučuje se češće nadziranje razine glukoze.

U kliničkim i postmarketinškim ispitivanjima kod pacijenata koji su uzimali inhibitore SGLT2, uključujući kanagliflozin, zabilježeni su rijetki slučajevi razvoja dijabetičke ketoacidoze (DKA), uključujući slučajeve opasne po život DKA. U nekoliko slučajeva su opisana atipična stanja, s umjerenim porastom koncentracije glukoze u krvi koji ne prelazi 14 mmol / L (250 mg dl). Incidencija DKA s većim dozama kanagliflozina nije poznata.

Rizik od razvoja dijabetičke ketoacidoze treba uzeti u obzir u slučaju nespecifičnih simptoma kao što su mučnina, povraćanje, anoreksija, bolovi u trbuhu, jaka žeđ, kratkoća daha, zbunjenost, neobičan umor ili pospanost. Ako se pojave ovi simptomi, pacijente treba odmah pregledati na ketoacidozu, bez obzira na nivo glukoze u krvi.

U slučaju sumnje na razvoj DKA, kao i u slučaju njegove identifikacije, pacijenti trebaju odmah prekinuti liječenje Invocana®.

Liječenje treba privremeno obustaviti kod pacijenata hospitaliziranih zbog opsežnih operacija ili pogoršanja ozbiljnih bolesti. U oba slučaja, nakon stabilizacije pacijentovog stanja, liječenje Invocana® može se nastaviti.

Prije početka liječenja lijekom Invocana® treba uzeti u obzir sve faktore zabilježene u povijesti pacijenta koji mogu dovesti do razvoja ketoacidoze.

Ti faktori uključuju:

● iscrpljivanje rezervi beta-ćelija (na primer, pacijenti sa šećernom bolešću tipa 2 sa niskim nivoom C-peptida ili latentnim autoimunim dijabetesom kod odraslih (LADA) ili pacijenti sa istorijskim pankreatitisom)

● uslovi ograničavanja hrane ili jaka dehidracija

● pacijenti kojima je smanjena doza inzulina

● pacijenti kojima je prikazano povećanje doze inzulina zbog razvoja akutne patologije, operacije ili zloupotrebe alkohola

Savjetuje se oprez pri propisivanju inhibitora SGLT2 kod ovih bolesnika.

Ne preporučuje se nastavak liječenja SGLT2 inhibitorom u slučaju prethodnog razvoja DKA s primjenom SGLT2 inhibitora do identifikacije i eliminacije svih očiglednih izazivačkih faktora.

Sigurnost i djelotvornost kanagliflozina kod pacijenata s dijabetesom tipa 1 nisu utvrđene, a primjena lijeka Invokana® kod pacijenata s dijabetesom tipa 1 se ne preporučuje. Ograničeni podaci kliničkih ispitivanja upućuju na to da se DKA vjerovatno razvija kod pacijenata s dijabetesom tipa 1 koji uzimaju inhibitore SGLT2.

Pri korištenju kanagliflozina primijećeno je povećanje hematokrita (vidjeti dio „Nuspojave“), stoga pacijenti s već povišenim hematokritom trebaju biti oprezni.

Starije osobe (≥ 65 godina)

Kod starijih ljudi postoji veća opasnost od dehidracije, veća je vjerojatnost da će primati diuretike i vjerojatnije je da će im biti oštećena bubrežna funkcija. U bolesnika starijih od 75 godina primjena kanagliflozina vjerovatnije je prijavila nuspojave povezane s dehidracijom (npr. Posturalna vrtoglavica, ortostatska hipotenzija, hipotenzija). Pored toga, kod takvih bolesnika zabilježeno je značajnije smanjenje eGFR-a (vidjeti odjeljke "Doziranje i primjena" i "Nuspojave").

Gljivične infekcije genitalija

Zbog mehanizma djelovanja kanagliflozina posredovanog natrijumskim kotransportorom glukoze 2 (SGLT2), prijavljeno je inhibicija povećanog nivoa hepatitisa B u kliničkim ispitivanjima kanagliflozina kod žena sa vulvovaginalnom kandidijazom i balanitisom ili balanoposthitisom kod muškaraca (vidjeti odeljak „Nuspojave“) ) Muškarci i žene koji imaju povijest gljivičnih infekcija genitalnog trakta imaju veću vjerovatnoću da imaju infekcije. Balanitis ili balanoposthitis uočen je uglavnom kod muškaraca koji nisu bili podvrgnuti obrezivanju. U rijetkim slučajevima zabilježen je izgled fimoze, a ponekad je izvršena i ekscizija prepucija. Većina bolesnika s gljivičnim infekcijama genitalnog trakta primali su lokalne antifungalne lijekove koje je propisao njihov zdravstveni radnik ili ih sami koristili bez prekida lijeka Invokana®.

Iskustvo upotrebe lijeka kod pojedinaca sa srčanom insuficijencijom III klase prema klasifikaciji Njujorške udruge za srce (NYHA) je ograničeno, a kliničke studije kanagliflozina u srčanom zastoju klase IV u NYHA nisu provedene.

Analiza mokraće

U vezi sa mehanizmom djelovanja kanagliflozina, u bolesnika koji uzimaju lijek Invokana® određivat će se glukoza u urinu.

Tablete sadrže laktozu. Bolesnici s urođenom netolerancijom na galaktozu, nedostatkom laktaze ili sindromom malapsorpcije glukoze i galaktoze ne bi trebali uzimati ovaj lijek.

Nema podataka o upotrebi kanagliflozina u trudnica.

Studije na životinjama pokazale su reproduktivnu toksičnost. Invokana® se ne smije koristiti tijekom trudnoće. Kada se uspostavi trudnoća, liječenje Invocana® treba prekinuti.

Nije poznato da li se kanagliflozin i / ili njegovi metaboliti izlučuju u majčino mlijeko.

Dostupni farmakodinamički / toksikološki podaci dobiveni na životinjama pokazuju da se kanagliflozin / metaboliti izlučuju u mlijeko i da su primijećeni farmakološki posredovani efekti kod potomstva koji su dojeni i kod nezrelih štakora izloženih kanagliflozinu. Ne može se isključiti rizik za novorođenčad / novorođenčad. Invokana® se ne smije koristiti za vrijeme laktacije.

Učinak kanagliflozina na reproduktivnu funkciju čovjeka nije proučavan.

U studijama na životinjama nije primećen nikakav uticaj kanagliflozina na plodnost.

Značajke djelovanja lijeka na sposobnost upravljanja vozilom ili potencijalno opasne mehanizme

Invokana® nema ili ima blagi učinak na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Međutim, pacijente treba informirati o mogućem riziku od hipoglikemije kada koriste Invokana® kao pomoćnu terapiju inzulinom ili stimulansima izlučivanja inzulina, kao i povećani rizik od štetnih reakcija povezanih s dehidracijom, poput posturalne vrtoglavice (vidjeti odjeljke " Doziranje i primjena "," Posebna uputstva "i" Nuspojave ").

Predoziranje

Jednokratna upotreba kanagliflozina u dozama do 1600 mg kod zdravih pojedinaca i primjena kanagliflozina u dozi od 300 mg dva puta dnevno tokom 12 tjedana kod pacijenata s dijabetesom tipa 2 uglavnom se dobro toleriraju.

U slučaju predoziranja lijekom, preporučljivo je provesti standardnu ​​terapiju održavanja, npr. Poduzeti mjere usmjerene na uklanjanje ne apsorbirane tvari iz gastrointestinalnog trakta, pratiti kliničko stanje i pružiti medicinsku njegu na temelju kliničkog stanja pacijenta. Najefikasnija metoda eliminacije laktata i metformina je hemodijaliza. Kanagliflozin se samo neznatno izlučio tokom četvoročasovne sesije na hemodijalizi. Ne očekuje se da se kanagliflozin izlučuje tokom peritonealne dijalize.

Posebna uputstva

Primjena kanagliflozina kod pacijenata s dijabetesom tipa 1 nije proučavana, stoga je njegova upotreba kontraindicirana kod ove kategorije bolesnika.
Primjena kanagliflozina kontraindicirana je kod dijabetičke ketoacidoze, bolesnika s kroničnim zatajivanjem bubrega u krajnjem stadiju (CRF) ili kod bolesnika koji su podvrgnuti dijalizi jer takvo liječenje neće biti učinkovito u ovim kliničkim slučajevima.

Kancerogenost i mutagenost
Pretklinički podaci ne pokazuju specifičnu opasnost za ljude, prema rezultatima farmakoloških ispitivanja sigurnosti, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti, reproduktivne i ontogenetske toksičnosti.

Plodnost
Učinak kanagliflozina na plodnost ljudi nije proučavan. U studijama na životinjama nisu primijećeni efekti na plodnost.

Hipoglikemija uz istodobnu upotrebu s drugim hipoglikemijskim lijekovima
Pokazano je da upotreba kanagliflozina kao monoterapije ili kao dodatak hipoglikemijskim agensima (čija upotreba nije praćena razvojem hipoglikemije) rijetko dovodi do razvoja hipoglikemije. Poznato je da inzulin i hipoglikemijski agensi koji pojačavaju njegovu sekreciju (na primjer, derivati ​​sulfoniluree) uzrokuju razvoj hipoglikemije. Kada se koristi kanagliflozin kao dodatak terapiji inzulinom ili povećava njegovo lučenje (na primjer, derivati ​​sulfoniluree), učestalost hipoglikemije bila je veća nego kod placeba.
Dakle, da bi se smanjio rizik od hipoglikemije, preporučuje se smanjenje doze inzulina ili sredstava koja pojačavaju njegovu sekreciju.

Smanjenje intravaskularnog volumena
Kanagliflozin ima diuretski učinak povećavanjem izlučivanja glukoze putem bubrega, uzrokujući osmotsku diurezu, što može dovesti do smanjenja intravaskularnog volumena.U kliničkim istraživanjima kanagliflozina, češće je uočeno povećanje učestalosti nuspojava povezanih sa smanjenjem intravaskularnog volumena (npr. Posturalna vrtoglavica, ortostatska hipotenzija ili arterijska hipotenzija) tijekom prva tri mjeseca kada je korišteno 300 mg kanagliflozina. Pacijenti koji su možda podložniji neželjenim reakcijama povezanim sa smanjenjem intravaskularnog volumena uključuju bolesnike koji primaju diuretike „petlje“, bolesnike s oštećenom funkcijom bubrega umjerene težine i bolesnike u dobi od ≥75 godina.
Pacijenti bi trebali prijaviti kliničke simptome smanjenog intravaskularnog volumena. Te neželjene reakcije često su dovele do prestanka upotrebe kanagliflozina, a često su se s nastavkom primjene kanagliflozina korigirale promjenom režima uzimanja antihipertenzivnih lijekova (uključujući diuretike). U bolesnika sa smanjenjem intravaskularnog volumena, ovo stanje treba prilagoditi prije liječenja kanagliflozinom.
Tijekom prvih šest tjedana liječenja kanagliflozinom zabilježeni su slučajevi neznatnog prosječnog smanjenja procijenjene brzine glomerularne filtracije (GFR) uslijed smanjenja intravaskularnog volumena. U bolesnika predisponiranih za veće smanjenje intravaskularnog volumena, kao što je gore navedeno, ponekad je došlo do značajnijeg smanjenja GFR-a (> 30%), koje je naknadno riješeno i povremeno je potrebno prekinuti u liječenju kanagliflozinom.

Gljivične infekcije genitalija
U kliničkim studijama incidencija kandidnog vulvovaginitisa (uključujući vulvovaginitis i vulvovaginalne gljivične infekcije) bila je veća kod žena koje su primale kanagliflozin u usporedbi s placebom skupinom. Pacijenti s anamnezom vulvovaginitisa u anamnezi koji su primali terapiju kanagliflozinom vjerovatnije su razvili ovu infekciju. Među pacijentima koji su liječeni kanagliflozinom, 2,3% ima više od jedne epizode infekcije. Većina izvještaja o vulvovaginalnoj kandidijazi odnosila se na prva četiri mjeseca nakon početka liječenja kanagliflozinom. 0,7% svih pacijenata prestalo je uzimati kanagliflozin zbog kandidnog vulvovaginitisa. Dijagnoza kandidnog vulvovaginitisa u pravilu je postavljena samo na osnovu simptoma. U kliničkim studijama uočena je djelotvornost lokalnog ili oralnog antifungalnog liječenja, koje je propisao liječnik ili uzela neovisno o pozadini kontinuirane terapije kanagliflozinom.
U kliničkim studijama kandido balanitis ili balanoposthitis uočen je češće kod pacijenata liječenih kanagliflozinom u dozama od 100 mg i 300 mg, u usporedbi s placebo skupinom. Balanitis ili balanoposthitis razvio se prvenstveno kod muškaraca koji nisu bili podvrgnuti obrezivanju, a češće se razvio kod muškaraca koji imaju balanitis ili balanoposthitis u anamnezi. U 0,9% bolesnika liječenih kanagliflozinom zabilježeno je više od jedne epizode infekcije. 0,5% svih bolesnika prestalo je uzimati kanagliflozin zbog kandide balanitisa ili balanoposthitisa. U kliničkim ispitivanjima, u većini slučajeva, infekcija je liječena lokalnim antifungalnim agensima koje je propisao liječnik ili se uzimala samostalno u pozadini nastavka terapije kanagliflozinom. Zabilježeni su rijetki slučajevi fimoze, ponekad je vršeno i obrezivanje.

Prijelomi kostiju
U studiji kardiovaskularnih ishoda kod 4327 pacijenata s dijagnosticiranom kardiovaskularnom bolešću ili visokim kardiovaskularnim rizikom, učestalost prijeloma kostiju bila je 16,3, 16,4, i 10,8 na 1000 pacijenata godina korištenja Invocana® u dozama od 100 mg i 300 mg i placebo, respektivno. Neravnoteža u učestalosti preloma dogodila se u prvih 26 nedelja terapije.
U kombinovanoj analizi drugih ispitivanja Invokana®, koja je obuhvatila oko 5800 pacijenata s dijabetesom iz opće populacije, incidencija lomova kostiju bila je 10,8, 12,0 i 14,1 na 1.000 pacijenata godina korištenja Invokana® u doze od 100 mg i 300 mg i placebo, respektivno.
Tokom 104 nedelje lečenja, kanagliflozin nije negativno uticao na mineralnu gustoću kostiju.

Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i mehanizmima

Nije utvrđeno da kanagliflozin može uticati na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa mehanizmima. Međutim, pacijenti trebaju biti svjesni rizika od hipoglikemije kada koriste kanagliflozin kao dodatak terapiji inzulinom ili lijekove koji pojačavaju njegovu sekreciju, povećanog rizika od razvoja nuspojava povezanih sa smanjenim intravaskularnim volumenom (posturalna vrtoglavica) i oslabljenom sposobnošću upravljanja vozila i mehanizmi za razvoj nuspojava.