Galvus Met® (Galvus Met)

Opis oblika doziranja

Tablete, 50 mg + 500 mg: ovalni, sa pošećenim ivicama, prekriven filmskom membranom svijetložute boje s blagim ružičastim tonom. NVR oznaka je na jednoj strani, a LLO na drugoj.

Tablete, 50 mg + 850 mg: ovalni, sa pošećenim ivicama, prekriven filmskom membranom žute boje sa slabim sivkastim tonom. S jedne strane je oznaka "NVR", s druge - "SEH".

Tablete, 50 mg + 1000 mg: ovalni, sa pošećenim ivicama, prekriven filmskom membranom tamno žute boje sa sivkastim tonom. Na jednoj je strani oznaka „NVR“, a na drugoj „FLO“.

Farmakodinamika

Sastav lijeka Galvus Met uključuje 2 hipoglikemijska sredstva s različitim mehanizmima djelovanja: vildagliptin, koji pripada klasi inhibitora dipeptidil peptidaze-4 (DPP-4), i metformin (u obliku hidroklorida), predstavnik klase biguanida. Kombinacija ovih komponenti omogućava vam efikasniju kontrolu koncentracije glukoze u krvi kod pacijenata s dijabetesom tipa 2 tijekom 24 sata.

Vildagliptin, predstavnik klase stimulatora izolacijskog aparata gušterače, selektivno inhibira enzim DPP-4, koji uništava peptid sličan glukagonu (GLP-1) i inzulinotropni polipeptid ovisan o glukozi (HIP).

Metformin smanjuje proizvodnju glukoze u jetri, smanjuje apsorpciju glukoze u crijevima i smanjuje otpornost na inzulin povećanjem unosa i iskorištavanja glukoze u perifernim tkivima.

Metformin inducira unutarćelijsku sintezu glikogena, delujući na glikogen sintetazu i pojačava transport glukoze određenim membranskim proteinima transportera glukoze (GLUT-1 i GLUT-4).

Brza i potpuna inhibicija aktivnosti DPP-4 nakon vildagliptina uzrokuje porast bazalne i hranom stimulirane hrane GLP-1 i HIP iz creva u sistemsku cirkulaciju tokom dana.

Povećavajući koncentraciju GLP-1 i HIP, vildagliptin uzrokuje povećanje osjetljivosti p-stanica pankreasa na glukozu, što dovodi do poboljšanja lučenja ovisnih o glukozi. Stupanj poboljšanja funkcije β-stanica ovisi o stupnju njihovog početnog oštećenja, pa kod vijadagliptina kod osoba bez šećerne bolesti (s normalnom koncentracijom glukoze u krvnoj plazmi) ne potiče lučenje inzulina i ne smanjuje koncentraciju glukoze.

Povećavajući koncentraciju endogenog GLP-1, vildagliptin povećava osjetljivost α-stanica na glukozu, što dovodi do poboljšanja regulacije lučenja glukagona ovisne o glukozi. Smanjenje povišene koncentracije glukagona nakon obroka uzrokuje smanjenje otpornosti na inzulin.

Povećanje omjera inzulin / glukagon na pozadini hiperglikemije, zbog povećanja koncentracije GLP-1 i HIP, uzrokuje smanjenje proizvodnje glukoze u jetri za vrijeme i nakon jela, što dovodi do smanjenja koncentracije glukoze u krvnoj plazmi.

Uz to, na pozadini primjene vildagliptina, uočeno je smanjenje koncentracije lipida u krvnoj plazmi nakon obroka, međutim, taj učinak nije povezan s njegovim učinkom na GLP-1 ili HIP i poboljšanjem funkcije otočića stanica gušterače.

Poznato je da povećanje koncentracije GLP-1 može dovesti do sporijeg pražnjenja želuca, međutim, na pozadini primjene vildagliptina, sličan učinak se ne primjećuje.

Kada su koristili vildagliptin u 5759 bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 tokom 52 tjedna kao monoterapiju ili u kombinaciji s metforminom, derivatima sulfoniluree, tiazolidindionom ili inzulinom, primijećeno je značajno dugoročno smanjenje koncentracije glikoziranog hemoglobina (NbA)_1s) i natašte glukoze u krvi.

Metformin poboljšava toleranciju na glukozu kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2, smanjujući koncentraciju glukoze u plazmi i prije i nakon jela.

Za razliku od derivata sulfoniluree, metformin ne izaziva hipoglikemiju kod pacijenata sa šećernom bolešću tipa 2 ili kod zdravih pojedinaca (osim u posebnim slučajevima). Terapija lijekom ne dovodi do razvoja hiperinzulinemije. Uz primjenu metformina, izlučivanje inzulina se ne mijenja, dok koncentracije inzulina u plazmi na prazan stomak i tokom dana mogu opadati.

Kada se koristi metformin, primjećuje se blagotvoran učinak na metabolizam lipoproteina: smanjenje koncentracije ukupnog kolesterola, LDL kolesterola i triglicerida, nije povezano s učinkom lijeka na koncentraciju glukoze u krvnoj plazmi.

Kada se koristi kombinirana terapija vildagliptinom i metforminom u dnevnim dozama od 1.500–3.000 mg metformina i 50 mg vildagliptina 2 puta dnevno tijekom 1 godine, primijećeno je statistički značajno trajno smanjenje koncentracije glukoze u krvi (određeno smanjenjem HbA indeksa_1s) i porast udjela pacijenata koji imaju smanjenje koncentracije HbA_1s iznosio je najmanje 0,6–0,7% (u poređenju sa grupom bolesnika koji su i dalje primali samo metformin).

U bolesnika koji su primali kombinaciju vildagliptina i metformina, nije primijećena statistički značajna promjena tjelesne težine u odnosu na početno stanje. 24 tjedna nakon početka liječenja, u skupinama bolesnika koji su primali vildagliptin u kombinaciji s metforminom došlo je do smanjenja krvnog tlaka i tate u bolesnika s arterijskom hipertenzijom.

Kada se koristi kombinacija vildagliptina i metformina kao početnog tretmana za pacijente sa šećernom bolešću tipa 2, primijećeno je smanjenje HbA ovisna o dozi u trajanju od 24 tjedna_1s u usporedbi s monoterapijom ovim lijekovima. Slučajevi hipoglikemije bili su minimalni u obje grupe liječenja.

Kada koristite vildagliptin (50 mg 2 puta dnevno) sa / bez metformina u kombinaciji sa inzulinom (prosječna doza - 41 PIECES) kod pacijenata u kliničkoj studiji, pokazatelj HbA_1s statistički značajno smanjen - za 0,72% (početni pokazatelj - prosjek 8,8%). Incidencija hipoglikemije u liječenoj grupi bila je uporediva sa učestalošću hipoglikemije u placebo grupi.

Kada primjenjujete vildagliptin (50 mg 2 puta dnevno) zajedno s metforminom (≥1500 mg) u kombinaciji s glimepiridom (≥4 mg / dan) kod pacijenata u kliničkoj studiji, pokazatelj HbA_1s statistički značajno smanjen - za 0,76% (od prosječne razine - 8,8%).

Farmakokinetika

Usisavanje. Kada se uzima na prazan stomak, vildagliptin se brzo apsorbuje, T_maks - 1,75 sati nakon davanja. Istodobnim unosom hrane brzina apsorpcije vildagliptina lagano se smanjuje: dolazi do smanjenja C_maks 19% i porast T_maks do 2,5 sati. Međutim, jedenje ne utiče na stepen apsorpcije i AUC.

Vildagliptin se brzo apsorbuje, a njegova apsolutna bioraspoloživost nakon oralnog davanja je 85%. C_maks i AUC u rasponu terapijskih doza povećavaju se otprilike proporcionalno dozi.

Distribucija. Stepen vezivanja vildagliptina za proteine ​​u plazmi je nizak (9,3%). Lijek se ravnomjerno raspoređuje između plazme i crvenih krvnih zrnaca. Raspodjela Vildagliptina događa se vjerojatno ekstravaskularno, V_ss nakon davanja iv iznosi 71 litra.

Metabolizam Biotransformacija je glavni put izlučivanja vildagliptina. U ljudskom tijelu se pretvara 69% doze lijeka. Glavni metabolit, LAY151 (57% doze) je farmakološki neaktivan i produkt je hidrolize cijanokomponenta. Oko 4% doze lijeka podvrgne se amidnoj hidrolizi.

U eksperimentalnim studijama primjećuje se pozitivan učinak DPP-4 na hidrolizu lijeka. Vildagliptin se ne metabolizira uz sudjelovanje citokrom P450 izoenzima. Prema istraživanjima in vitro , vildagliptin nije supstrat P450 izoenzima, ne inhibira i ne inducira izoencime citokroma P450.

Uzgoj. Nakon gutanja lijeka, oko 85% doze izluči se bubrezima, a 15% kroz crijeva, bubrežna ekskrecija nepromijenjenog vildagliptina je 23%. Sa uključenjem / uvođenjem prosjeka T_1/2 dostiže 2 sata, ukupni plazma i bubrežni klirens vildagliptina su 41, odnosno 13 l / h. T_1/2 nakon gutanja je oko 3 sata, bez obzira na dozu.

Posebne grupe pacijenata

Spol, indeks tjelesne mase i etnička pripadnost ne utječu na farmakokinetiku vildagliptina.

Poremećena funkcija jetre. U bolesnika s oštećenom funkcijom jetre blage do umjerene težine (6-10 bodova prema klasifikaciji Child-Pugh), nakon jednokratne upotrebe lijeka, dolazi do smanjenja bioraspoloživosti vildagliptina za 8, odnosno 20%. U bolesnika s teškom disfunkcijom jetre (12 bodova prema Child-Pugh klasifikaciji), bioraspoloživost vildagliptina povećana je za 22%. Maksimalna promjena bioraspoloživosti vildagliptina, povećanje ili smanjenje u prosjeku do 30%, nije klinički značajno. Nije otkrivena povezanost između težine oslabljene funkcije jetre i bioraspoloživosti lijeka.

Poremećena bubrežna funkcija. U bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega, blagim, umjerenim ili teškim AUC-om, vildagliptin je porastao 1,4, 1,7 i 2 puta u usporedbi s ovim pokazateljem kod zdravih dobrovoljaca. AUC metabolita LAY151 povećao se 1,6, 3,2 i 7,3 puta, a metabolit BQS867 porastao je 1,4, 2,7 i 7,3 puta u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega, blagim, umjerenim i težim. Ograničeni podaci u bolesnika s kroničnom bubrežnom bolešću u završnoj fazi (KBK) pokazuju da su pokazatelji u ovoj skupini slični onima u bolesnika s teškim oštećenjem bubrega. Koncentracija metabolita LAY151 u bolesnika s KBC-om u završnoj fazi povećala se za 2-3 puta u usporedbi s koncentracijom u bolesnika s teškim oštećenjem bubrega. Povlačenje vildagliptina tokom hemodijalize je ograničeno (3% tokom postupka koji je trajao više od 3-4 sata 4 sata nakon jedne doze).

Pacijenti ≥65 godina. Maksimalno povećanje bioraspoloživosti lijeka za 32% (povećanje C_maks 18%) kod pacijenata starijih od 70 godina nije klinički značajno i ne utječe na inhibiciju DPP-4.

Pacijenti stari ≤18 godina. Farmakokinetičke karakteristike vildagliptina kod djece i adolescenata mlađih od 18 godina nisu utvrđene.

Usisavanje. Apsolutna bioraspoloživost metformina kada se guta u dozi od 500 mg na prazan stomak, bila je 50-60%. T_maks u plazmi - 1,81–2,69 sati nakon primjene. S povećanjem doze lijeka s 500 na 1500 mg ili u dozama od 850 do 2250 mg unutar, zabilježeno je sporije povećanje farmakokinetičkih parametara (nego što bi se moglo očekivati ​​za linearni odnos). Ovaj efekat je uzrokovan ne toliko promjenom eliminacije lijeka koliko usporavanjem njegove apsorpcije. Na pozadini unosa hrane, stupanj i brzina apsorpcije metformina su se takođe blago smanjili. Dakle, s jednom dozom lijeka u dozi od 850 mg primijećeno je smanjenje C kod hrane_maks i AUC za oko 40 i 25% i porast T_maks tokom 35 minuta Klinički značaj ovih činjenica nije utvrđen.

Distribucija. S jednom oralnom dozom od 850 mg, naizgled V_d metformin je (654 ± 358) l. Lijek se praktično ne veže za proteine ​​plazme, dok ih derivati ​​sulfoniluree veže za više od 90%. Metformin prodire do crvenih krvnih zrnaca (vjerovatno je jačanje ovog procesa s vremenom). Kada se koristi metformin prema standardnom režimu (standardna doza i učestalost primjene) C_ss lijek u krvnu plazmu se postiže u roku od 24–48 sati i po pravilu ne prelazi 1 µg / ml. U kontroliranim kliničkim ispitivanjima C_maks metformin u plazmi nije premašio 5 mcg / ml (čak i ako se uzima u velikim dozama).

Metabolizam Jednom intravenskom primjenom metformina zdravim dobrovoljcima izlučuje se bubrezima u nepromijenjenom obliku. U ovom se slučaju lijek ne metabolizira u jetri (kod ljudi nisu otkriveni metaboliti) i ne izlučuje se sa žuči.

Uzgoj. Budući da je bubrežni klirens metformina približno 3,5 puta veći od klirensa kreatinina, glavni način za uklanjanje lijeka je tubulna sekrecija. Kada se guta, otprilike 90% apsorbovane doze bubrezima se izluči tokom prva 24 sata, sa T_1/2 iz krvne plazme približno 6,2 sata.T_1/2 metformin u punoj krvi je oko 17,6 sati, što ukazuje na nakupljanje znatnog dijela lijeka u crvenim krvnim ćelijama.

Posebne grupe pacijenata

Paul Ne utiče na farmakokinetiku metformina.

Poremećena funkcija jetre. U bolesnika s hepatičkom insuficijencijom nije provedeno ispitivanje farmakokinetičkih karakteristika metformina.

Poremećena bubrežna funkcija. U bolesnika sa oštećenom funkcijom bubrega (mereno klirensom kreatinina) T_1/2 metformin iz plazme i pune krvi se povećava, a njegov bubrežni klirens smanjuje se srazmjerno smanjenju klirensa kreatinina.

Pacijenti ≥65 godina. Prema ograničenim farmakokinetičkim istraživanjima, kod zdravih ljudi starih ≥65 godina došlo je do smanjenja ukupnog plazma klirensa metformina i povećanja T_1/2 i C_maks u poređenju s ovim pokazateljima kod mladih. Ova farmakokinetika metformina kod osoba starijih od 65 godina vjerojatno je primarno povezana s promjenama bubrežne funkcije, te je stoga kod bolesnika starijih od 80 godina Galvus Met moguć samo s normalnim klirensom kreatinina.

Pacijenti stari ≤18 godina. Farmakokinetičke karakteristike metformina kod djece i adolescenata mlađih od 18 godina nisu utvrđene.

Pacijenti različite nacionalnosti. Nema dokaza o učinku etničke pripadnosti pacijenata na farmakokinetičke karakteristike metformina. U kontroliranim kliničkim studijama metformina kod pacijenata sa šećernom bolešću tipa 2 različite etničke pripadnosti, hipoglikemijski učinak lijeka očitovan je u istoj mjeri.

Studije pokazuju bioekvivalenciju u smislu AUC i C_maks Galvus Met u 3 različite doze (50 mg + 500 mg, 50 mg + 850 mg i 50 mg + 1000 mg) i vildagliptin i metformin, uzimani u odgovarajućim dozama u zasebnim tabletama.

Jelo ne utiče na stepen i brzinu apsorpcije vildagliptina u sastavu leka Galvus Met. C vrijednosti_maks i AUC metformina u sastavu lijeka Galvus Met dok se uzimao s hranom smanjena je za 26, odnosno 7%. Uz to, na pozadini unosa hrane, usporila se apsorpcija metformina, što je dovelo do povećanja T_maks (2 do 4 sata). Slična promjena C_maks i AUC s unosom hrane primijećen je i u slučaju upotrebe metformina odvojeno, međutim, u posljednjem slučaju, promjene su bile manje značajne. Učinak hrane na farmakokinetiku vildagliptina i metformina u sastavu lijeka Galvus Met nije se razlikovao od onog kada su oba lijeka odvojeno uzimana.

Indikacije Galvus Met ®

Šećerna bolest tipa 2 (u kombinaciji sa dijetalnom terapijom i vježbanjem):

s nedovoljnom efikasnošću monoterapije vildagliptinom ili metforminom,

kod pacijenata koji su prethodno primali kombiniranu terapiju s vildagliptinom i metforminom u obliku pojedinačnih lijekova,

u kombinaciji sa derivatima sulfoniluree (trostruka kombinirana terapija) kod pacijenata prethodno liječenih derivatima sulfoniluree i metformina bez postizanja odgovarajuće glikemijske kontrole,

kod trostruke kombinirane terapije inzulinom kod pacijenata koji su prethodno primali terapiju inzulinom u stabilnoj dozi i metforminom bez postizanja odgovarajuće glikemijske kontrole,

kao početna terapija kod pacijenata sa šećernom bolešću tipa 2 sa nedovoljnom efikasnošću dijetalne terapije, vježbanja i potrebom za poboljšanjem kontrole glikemije.

Kontraindikacije

preosjetljivost na vildagliptin ili metformin ili bilo koje druge komponente lijeka,

zatajenje bubrega ili oštećenje bubrežne funkcije (sa koncentracijom kreatinina u serumu ≥1,5 mg% (> 135 µmol / L) - za muškarce i ≥1,4 mg% (> 110 µmol / L) - za žene),

akutna stanja s rizikom razvoja bubrežne disfunkcije: dehidracija (s proljevom, povraćanjem), groznica, teške zarazne bolesti, stanja hipoksije (šok, sepsa, infekcije bubrega, bronhopulmonalne bolesti),

akutno i hronično zatajenje srca, akutni infarkt miokarda, akutno kardiovaskularno zatajenje (šok), respiratorno zatajenje,

oslabljena funkcija jetre,

akutna ili hronična metabolička acidoza (uključujući dijabetičku ketoacidozu u kombinaciji sa ili bez kome), dijabetičku ketoacidozu (treba ispraviti insulinskom terapijom), laktacidozu (uključujući anamnezu),

prije operacije, radioizotop, rendgenske studije s uvođenjem kontrastnih sredstava - lijek nije propisan 48 sati i unutar 48 sati nakon što su provedene,

dijabetes tipa 1

hronični alkoholizam, akutno trovanje alkoholom,

pridržavanje niskokalorične prehrane (manje od 1000 kcal dnevno),

djeca mlađa od 18 godina (djelotvornost i sigurnost nisu utvrđeni).

Budući da su pacijenti s oštećenom funkcijom jetre u nekim slučajevima imali laktičnu acidozu, što je vjerovatno jedna od nuspojava metformina, Galvus Met se ne smije primjenjivati ​​u bolesnika s jetrenim bolestima ili narušenim biohemijskim parametrima funkcije jetre.

S pažnjom: pacijenti stariji od 60 godina prilikom obavljanja teških fizičkih poslova zbog povećanog rizika od laktacidoze.

Trudnoća i dojenje

U eksperimentalnim studijama na životinjama koje su koristile vildagliptin u dozama 200 puta većim od preporučenih, lek nije uzrokovao kršenje ranog razvoja embrija i nije pokazao teratogeni efekat. Kada se koristi vildagliptin u kombinaciji sa metforminom u omjeru 1:10, teratogeni učinak takođe nije otkriven.

Budući da nema dovoljno podataka o upotrebi lijeka Galvus Met u trudnica, primjena lijeka tijekom trudnoće kontraindicirana je.

Metformin prelazi u majčino mlijeko. Nije poznato da li se vildagliptin izlučuje u majčino mlijeko. Primjena lijeka Galvus Met tijekom dojenja je kontraindicirana.

Nuspojave

Podaci u nastavku odnose se na upotrebu vildagliptina i metformina u monoterapiji i u kombinaciji.

Kao rezultat terapije vildagliptinom, rijetko je uočena oslabljena funkcija jetre (uključujući hepatitis). U većini slučajeva su navedena kršenja i odstupanja indeksa funkcije jetre od norme riješena samostalno bez komplikacija nakon prekida liječenja lijekom. Pri primjeni vildagliptina u dozi od 50 mg 1 ili 2 puta dnevno, učestalost porasta aktivnosti jetrenih enzima (ALT ili ACT 3 puta veća od VGN) bila je 0,2 ili 0,3%, odnosno (u usporedbi s 0,2% u kontrolnoj skupini) . Porast aktivnosti enzima jetre u većini slučajeva bio je asimptomatski, nije napredovao i nije bio praćen kolestazom ili žuticom.

Za procjenu učestalosti nuspojava (AE) korišteni su sljedeći kriteriji: vrlo često (≥1 / 10), često (≥1 / 100, GIT), stopa AE u usporedbi s kombiniranom terapijom vildagliptinom i metforminom bila je 12,9%. uočena kod 18,1% bolesnika.

U skupinama bolesnika koji su primali metformin u kombinaciji s vildagliptinom zabilježeni su gastrointestinalni poremećaji s učestalošću od 10-15%, a u skupini bolesnika koji su primali metformin u kombinaciji s placebom, s učestalošću od 18%.

Dugotrajna klinička ispitivanja do 2 godine nisu otkrila dodatna odstupanja u sigurnosnom profilu ili nepredviđene rizike kod primjene vildagliptina kao monoterapije.

Istraživanje upotrebe kombinacije vildagliptina i metformina kao početne terapije za dijabetes melitus tipa 2 nije otkrilo nikakve rizike i dodatne podatke o sigurnosti.

Primjena vildagliptina istovremeno s inzulinom

U kontroliranim kliničkim ispitivanjima upotrebe vildagliptina u dozi od 50 mg 2 puta dnevno u kombinaciji s inzulinom u kombinaciji s metforminom ili bez njega, učestalost prekida terapije zbog razvoja nuspojava bila je 0,3% u skupini koja je koristila vildagliptin, dok je u skupini koja je primala placebo nije bilo povlačenja terapije.

Učestalost hipoglikemije bila je uporediva u obje grupe (14% u grupi s vildagliptinom i 16,4% u skupini koja je primala placebo). U grupi s vildagliptinom zabilježeni su slučajevi teške hipoglikemije kod 2 pacijenta, u skupini koja je primala placebo - u 6.

U vrijeme kada je studija završena, lijek nije imao utjecaja na prosječnu tjelesnu težinu (tjelesna masa porasla je za 0,6 kg u odnosu na izvornik u skupini koja je koristila vildagliptin, a nisu primijećene nikakve promjene u placebo grupi).

AE kod pacijenata koji primaju vildagliptin 50 mg 2 puta dnevno u kombinaciji sa inzulinom (sa ili bez metformina) prikazani su u nastavku.

Iz nervnog sistema: često glavobolja.

Iz gastrointestinalnog trakta: često - mučnina, gastroezofagealni refluks, retko - dijareja, nadimanje.

Sa strane metabolizma i ishrane: često - hipoglikemija.

Opći poremećaji i poremećaji na mestu ubrizgavanja: često - zimica.

Kada se koristi vildagliptin u kombinaciji sa preparatima sulfonilureje

Nisu primijećeni slučajevi prekida lijekova povezanih s razvojem AE u grupi kombinirane terapije s vildagliptinom, metforminom i glimepiridom. U kombinovanoj terapiji placeba, metformina i glimepirida incidencija AE bila je 0,6%.

Hipoglikemija je često opažena u obje grupe (5,1% u grupi kombinirane terapije s vildagliptinom, metforminom i glimepiridom i 1,9% u grupi kombinirane terapije s placebom, metforminom i glimepiridom). U grupi s vildagliptinom zabilježena je jedna epizoda teške hipoglikemije.

U vrijeme dok je studija završena nije otkriven značajan utjecaj na tjelesnu težinu (+0,6 kg u skupini s vildagliptinom i –0,1 kg u skupini s placebom).

AE kod pacijenata koji primaju vildagliptin 50 mg 2 puta dnevno u kombinaciji sa metforminom i sulfonilurejom prikazani su u nastavku.

Iz nervnog sistema: često - vrtoglavica, tremor.

Opći poremećaji i poremećaji na mestu ubrizgavanja: često i umor.

Sa strane metabolizma i ishrane: često - hipoglikemija.

Na dijelu kože i potkožnog tkiva: često - hiperhidroza.

Kada se vildagliptin koristi kao monoterapija

Iz nervnog sistema: često - vrtoglavica, rijetko - glavobolja.

Iz gastrointestinalnog trakta: rijetko - zatvor.

Na dijelu kože i potkožnog tkiva: retko - kožni osip.

Sa strane mišićno-koštanog i vezivnog tkiva: često - artralgija.

Opći poremećaji i poremećaji na mestu ubrizgavanja: rijetko - periferni edemi.

Kada se koristi kombinirana terapija vildagliptinom i metforminom, nije primijećeno klinički značajno povećanje učestalosti gore navedenih AE zabilježenih kod vildagliptina.

Na pozadini monoterapije vildagliptinom ili metforminom, incidencija hipoglikemije iznosila je 0,4% (rijetko).

Monoterapija vildagliptinom i kombinovani tretman vildagliptin + metformin nisu uticali na telesnu težinu pacijenta.

Dugotrajna klinička ispitivanja do 2 godine nisu otkrila dodatna odstupanja u sigurnosnom profilu ili nepredviđene rizike kod primjene vildagliptina kao monoterapije.

Sljedeće nuspojave utvrđene su u razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet (budući da se podaci dobrovoljno prijavljuju iz populacije neograničene veličine, nije moguće pouzdano utvrditi učestalost razvoja ovih AE, te su stoga klasificirani kao učestalost nepoznata): hepatitis (reverzibilan kada se terapija prekine), urtikarija, pankreatitis, bulozne i eksfolijativne lezije kože.

Kada se koristi metformin u monoterapiji

Sa strane metabolizma i ishrane: vrlo često - gubitak apetita, vrlo rijetko - laktacidoza.

Iz gastrointestinalnog trakta: vrlo često - nadimanje, mučnina, povraćanje, proliv, bolovi u trbuhu, često - disgeuzija.

Na dijelu jetre i žučnih puteva: vrlo retko - hepatitis.

Na dijelu kože i potkožnog tkiva: vrlo rijetko - kožne reakcije (naročito eritem, pruritus, urtikarija).

Laboratorijski i instrumentalni podaci: vrlo rijetko - smanjena apsorpcija vitamina B₁₂, promjena u indeksima funkcije jetre.

Smanjena apsorpcija vitamina B₁₂ a smanjenje njegove koncentracije u krvnom serumu uz primjenu metformina primijećeno je vrlo rijetko kod pacijenata koji su dugo uzimali lijek i, u pravilu, nije predstavljalo klinički značaj. Treba razmotriti smanjenje apsorpcije vitamina B₁₂ u bolesnika sa megaloblastičnom anemijom.

Određeni slučajevi hepatitisa koji su zabilježeni uz uporabu metformina riješeni su nakon njegovog povlačenja.

Interakcija

Uz istodobnu upotrebu vildagliptina (100 mg 1 put dnevno) i metformina (1000 mg 1 put dnevno), klinički značajan PCF nije primijećen između njih. Ni tijekom kliničkih ispitivanja, niti tijekom široke kliničke primjene Galvus Met-a kod pacijenata koji su istodobno primali druge lijekove i tvari, nisu otkrivene nepredviđene interakcije.

Vildagliptin ima nizak potencijal za interakciju s lijekovima. Budući da vildagliptin nije supstrat enzima citokroma P450, niti inhibira ili ne inducira ove izoenzime, njegova interakcija s lijekovima koji su supstrati, inhibitori ili induktori P450 nije vjerojatna. Istodobnom primjenom vildagliptina ne utječe na metaboličku brzinu lijekova koji su supstrati enzima: CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 i CYP3A4 / 5.

Klinički značajna interakcija vildagliptina s lijekovima koji se najčešće koriste u liječenju šećerne bolesti tipa 2 (glibenklamid, pioglitazon, metformin) ili s uskim terapeutskim rasponom (amlodipin, digoksin, ramipril, simvastatin, valsartan, varfarin) nije utvrđena.

Furosemid povećava C_maks i AUC metformina, ali ne utiče na njegov bubrežni klirens. Metformin snižava C_maks i AUC furosemida, a takođe ne utiče na njegov bubrežni klirens.

Nifedipin povećava apsorpciju, C_maks i AUC metformina, osim toga, povećava izlučivanje bubrega. Metformin praktično ne utječe na farmakokinetičke parametre nifedipina.

Glibenklamid ne utječe na farmakokinetičke / farmakodinamičke parametre metformina. Metformin uglavnom snižava C_maks i AUC glibenklamida, međutim, veličina efekta uveliko varira. Iz tog razloga, klinički značaj ove interakcije ostaje nejasan.

Organski kationina primjer, amilorid, digoksin, morfin, prokainamid, kinidin, kinin, ranitidin, triamteren, trimetoprim, vankomicin i drugi, izlučeni bubrezima cevastim sekrecijama, teoretski mogu utjecati na metformin zbog konkurencije za uobičajene transportne sustave bubrežnih tubula. Dakle, cimetidin povećava koncentraciju metformina u krvnoj plazmi i AUC za 60, odnosno 40%. Metformin ne utiče na farmakokinetičke parametre cimetidina. Treba koristiti oprez pri upotrebi Galvus Met-a zajedno s lijekovima koji utječu na rad bubrega ili distribuciju metformina u tijelu.

Ostali lijekovi. Neki lijekovi mogu izazvati hiperglikemiju i smanjiti efikasnost hipoglikemijskih sredstava. Takvi lijekovi uključuju tiazide i druge diuretike, GCS, fenotiazine, pripravke hormona štitnjače, estrogene, oralne kontraceptive, fenitoin, nikotinsku kiselinu, simpatomimetike, antagoniste kalcijuma i izoniazid. Istodobnom primjenom takvih lijekova ili, naprotiv, u slučaju njihovog povlačenja, preporučuje se pažljivo nadzirati učinkovitost metformina (njegov hipoglikemijski učinak) i, ako je potrebno, prilagoditi dozu lijeka. Istodobna upotreba se ne preporučuje danazole kako bi se izbjeglo hiperglikemijsko djelovanje potonjih. Ako je liječenje danazolom potrebno i nakon prekida primjene lijeka, potrebno je prilagoditi dozu metformina pod kontrolom koncentracije glukoze u krvi.

Klorpromazin kada se koristi u velikim dozama (100 mg dnevno), povećava glikemiju, smanjujući oslobađanje inzulina. U liječenju antipsihoticima i nakon njegovog zaustavljanja potrebno je prilagođavanje doze lijeka Galvus Met pod kontrolom koncentracije glukoze u krvi.

Radioaktivni agensi koji sadrže jod: radiološka studija koja koristi radioaktivne agense koji sadrže jod može izazvati razvoj laktacidoze kod pacijenata sa šećernom bolešću s funkcionalnim zatajenjem bubrega.

Injektiviranje β₂simpatikomimetičari: povećati glikemiju uslijed stimulacije β₂-adrenoreceptori. U ovom slučaju je neophodna kontrola glikemije. Po potrebi se preporučuje insulin.

Uz istodobnu upotrebu metformina sa derivatima sulfoniluree, inzulina, akarboze, salicilata, moguće je povećanje hipoglikemijskog efekta.

Budući da upotreba metformina kod pacijenata s akutnom alkoholnom intoksikacijom povećava rizik od laktacidoze (posebno za vrijeme gladovanja, iscrpljenosti ili zatajenja jetre), u liječenju Galvus Metom trebali biste se suzdržati od pijenja alkohola i lijekova koji sadrže etilni alkohol.

Doziranje i primjena

Režim doziranja lijeka Galvus Met treba odabrati pojedinačno, ovisno o učinkovitosti i podnošljivosti terapije. Kada koristite Galvus Met, ne prekoračite preporučenu maksimalnu dnevnu dozu vildagliptina (100 mg).

Preporučena početna doza Galvus Met treba odabrati uzimajući u obzir trajanje tijeka dijabetesa i razinu glikemije, pacijentovo stanje i režim liječenja vildagliptin i / ili metformin koji se već koristi u pacijenta. Da bi se smanjila ozbiljnost nuspojava iz probavnog trakta, karakterističnih za metformin, Galvus Met se uzima s hranom.

Početna doza lijeka Galvus se susrela s neučinkovitošću monoterapije vildagliptinom

Liječenje se može započeti sa 1 tabletom. (50 mg + 500 mg) 2 puta dnevno, nakon procjene terapijskog učinka, doza se može postepeno povećavati.

Početna doza lijeka Galvus Met s neuspjehom monoterapije metforminom

Ovisno o dozi već uzetih metformina, liječenje Galvus Metom može se započeti s 1 tabletom. (50 mg + 500 mg, 50 mg + 850 mg ili 50 mg + 1000 mg) 2 puta dnevno.

Početna doza lijeka Galvus Met kod pacijenata koji su prethodno primali kombiniranu terapiju s vildagliptinom i metforminom u obliku zasebnih tableta

Ovisno o već uzetim dozama vildagliptina ili metformina, liječenje Galvus Metom treba započeti tabletom koja je što bliža doziranju postojećeg liječenja (50 mg + 500 mg, 50 mg + 850 mg ili 50 mg + 1000 mg) i prilagoditi dozu na zavisno od efikasnosti.

Početna doza Galvus Met kao početna terapija kod pacijenata sa šećernom bolešću tipa 2 sa nedovoljnom efikasnošću dijetalne terapije i vježbanja

Kao početnu terapiju, Galvus Met treba propisati u početnoj dozi od 50 mg + 500 mg jednom dnevno, a nakon procjene terapijskog učinka, postepeno povećavajte dozu na 50 mg + 1000 mg 2 puta dnevno.

Kombinovana terapija s derivatima Galvus Met i sulfonilurejom ili insulinom

Doza Galvus Met-a izračunava se na osnovu doze vildagliptina 50 mg × 2 puta dnevno (100 mg dnevno) i metformina u dozi koja je jednaka dozi koja je ranije uzeta kao pojedinačni lijek.

Posebne grupe pacijenata

Poremećena bubrežna funkcija. U bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega, možda će biti potrebno prilagođavanje doze s Cl kreatininom (izračunato Cockcroft-Gault formulom) u rasponu od 60 do 90 ml / min. Upotreba lijeka Galvus Met kod pacijenata sa Cl kreatininom VGN 2 puta). S povećanjem doze vildagliptina na 600 mg / dan moguć je razvoj edema ekstremiteta, praćenih parestezijama i povećanjem koncentracije CPK, C-reaktivnog proteina i mioglobina i AST aktivnosti. Svi simptomi predoziranja i promjene laboratorijskih parametara nestaju nakon prekida lijeka.

Liječenje: eliminacija lijeka iz tijela putem dijalize nije vjerovatna. Međutim, glavni hidrolizni metabolit vildagliptin (LAY151) može se ukloniti iz tijela hemodijalizom.

Simptomi nekoliko slučajeva predoziranja metforminom, uključujući kao rezultat gutanja lijeka u količini većoj od 50 g. Uz predoziranje metformina, hipoglikemija je primijećena u oko 10% slučajeva (međutim, njegova veza s lijekom nije utvrđena). U 32% slučajeva primećena je laktacidoza. Rani simptomi laktacidoze su mučnina, povraćanje, proliv, snižena tjelesna temperatura, bolovi u trbuhu, bolovi u mišićima, a može doći do pojačanog disanja, vrtoglavice, oslabljene svijesti i razvoja kome.

Liječenje: simptomatska, temeljena na pacijentovom stanju i kliničkim manifestacijama. Iz krvi se uklanja hemodijalizom (sa očistkom do 170 ml / min) bez razvoja hemodinamičkih poremećaja. Tako se hemodijaliza može koristiti za uklanjanje metformina iz krvi u slučaju predoziranja lijekom.

Posebna uputstva

Kod pacijenata koji primaju insulin, Galvus Met ne može zameniti insulinsku terapiju.

Poremećena funkcija jetre. Budući da je prilikom primjene vildagliptina povećanje aktivnosti aminotransferaza (obično bez kliničkih manifestacija) primijećeno nešto češće nego u kontrolnoj skupini, preporučuje se utvrđivanje biokemijskih parametara funkcije jetre prije upotrebe lijeka Galvus Met, kao i redovito tijekom liječenja. Ako se ustanovi porast aktivnosti aminotransferaza, potrebno je provesti ponovljeno istraživanje da bi se potvrdio rezultat, a zatim redovito utvrđivati ​​biokemijski parametri funkcije jetre dok se oni ne normaliziraju. Ako je višak aktivnosti AST ili ALT tri ili više puta veći od VGN potvrđen ponovljenim istraživanjima, preporučuje se otkazivanje lijeka.

Laktacidoza. Laktacidoza je vrlo rijetka, ali teška metabolička komplikacija koja nastaje sa nakupljanjem metformina u tijelu. Laktatna acidoza s primjenom metformina primijećena je uglavnom u bolesnika sa šećernom bolešću s teškim oštećenjem bubrega. Rizik od pojave laktacidoze povećava se kod bolesnika sa šećernom bolešću koja se ne može dobro izlečiti, s ketoacidozom, produženim gladovanjem, produženom zloupotrebom alkohola, oslabljenom funkcijom jetre i bolestima koje izazivaju hipoksiju.

S razvojem laktacidoze zapažaju se kratkoća daha, bolovi u trbuhu i hipotermija, praćena komom. Sljedeći laboratorijski pokazatelji imaju dijagnostičku vrijednost: smanjenje pH krvi, koncentracije laktata u serumu iznad 5 nmol / L, kao i povećani anionski interval i porast odnosa laktata / piruvata. Ako se sumnja na laktičnu acidozu, lijek treba prekinuti i pacijenta odmah hospitalizirati.

Praćenje rada bubrega. Budući da se metformin u velikoj mjeri izlučuje bubrezima, rizik od njegovog nakupljanja i razvoja laktacidoze povećava se srazmjerno ozbiljnosti bubrežne disfunkcije. Prilikom upotrebe lijeka Galvus Met treba redovito ocjenjivati ​​bubrežnu funkciju, posebno u uvjetima koji pridonose njenom kršenju, poput početne faze liječenja antihipertenzivnim lijekovima, hipoglikemijskim lijekovima ili NSAID-om. Bubrežnu funkciju treba procijeniti prije početka liječenja Galvus Metom, a zatim najmanje 1 put godišnje u bolesnika s normalnom bubrežnom funkcijom i barem 2-4 puta godišnje u bolesnika s klirensom kreatinina na nižoj normalnoj razini, kao i u starijih osoba pacijenti. U bolesnika visokog rizika od razvoja bubrežne disfunkcije, praćenje treba provoditi češće 2-4 puta godišnje. Ako se pojave znakovi oslabljene bubrežne funkcije, lijek Galvus Met treba prekinuti.

Primjena radioaktivnih sredstava koja sadrže jod za intravaskularnu primjenu. Pri provođenju rendgenskih ispitivanja koja zahtijevaju intravaskularnu primjenu radioaktivnih sredstava koja sadrže jod, Galvus Met treba privremeno prekinuti (48 sati prije, a također u roku od 48 sati nakon ispitivanja), jer intravaskularna primjena radioaktivnih sredstava koja sadrže jod mogu dovesti do oštrog pogoršanja funkcije bubrega i povećati se rizik od laktacidoze. Ponovno uzimanje lijeka Galvus Met slijedi tek nakon ponovne procjene bubrežne funkcije.

Hipoksija. Kod akutnog kardiovaskularnog zatajenja (šok), akutnog zatajenja srca, akutnog infarkta miokarda i drugih stanja koja karakterizira hipoksija, moguć je razvoj laktacidoze i prerenalno akutno zatajenje bubrega. Ako se pojave gornja stanja, lijek treba odmah prekinuti.

Hirurške intervencije. Za vrijeme hirurških intervencija (s izuzetkom malih operacija koje nisu povezane sa ograničenjem unosa hrane i tekućine), lijek Galvus Met treba prekinuti. Nastavak lijeka moguć je nakon obnove oralnog unosa hrane kod pacijenata sa značajno isključenim oštećenim funkcijama bubrega.

Pijenje alkohola. Utvrđeno je da alkohol pojačava učinak metformina na metabolizam laktata. Pacijente treba upozoriti na nedopustivost zloupotrebe alkohola tijekom upotrebe lijeka Galvus Met.

Pogoršanje kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2 koji su prethodno reagovali na terapiju. Ako se otkriju laboratorijska odstupanja od norme ili se pojave klinički simptomi da se opće stanje pogoršava (posebno s nejasnim i zamućenim simptomima) kod pacijenata s prethodnim adekvatnim odgovorom na terapiju, treba odmah obaviti laboratorijsku dijagnostiku kako bi se otkrila ketoacidoza i / ili laktacidoza. Ako se otkrije acidoza, odmah trebate prestati koristiti lijek i poduzeti potrebne mjere da popravite pacijentovo stanje.

Hipoglikemija. Uobičajeno, kod pacijenata koji primaju samo Galvus Met, hipoglikemija se ne opaža, ali može se pojaviti na pozadini niskokalorične prehrane (kada se intenzivna fizička aktivnost ne nadoknađuje kalorijskim sadržajem hrane) ili na pozadini konzumiranja alkohola. Razvoj hipoglikemije najvjerovatnije je kod starijih, oslabljenih ili iscrpljenih pacijenata, kao i na pozadini hipopituitarizma, nadbubrežne insuficijencije ili alkoholne intoksikacije. U starijih bolesnika i onih koji primaju β-blokatore dijagnoza hipoglikemije može biti teška.

Smanjena efikasnost hipoglikemijskih agenasa. Pod stresom (uključujući vrućicu, traumu, infekciju, operativni zahvat), koji se razvija kod pacijenata koji primaju hipoglikemijske agense prema standardnoj šemi, moguće je naglo smanjenje učinkovitosti ovih lijekova već neko vrijeme. U tom slučaju, možda će biti potrebno privremeno prekinuti lijek Galvus Met i terapiju inzulinom. Nastavak liječenja Galvus Metom moguć je nakon završetka akutnog perioda.

Plodnost. U eksperimentalnim studijama na životinjama primjena vildagliptina u dozama 200 puta većim od preporučenih nije uzrokovala poremećaje plodnosti.

Nije bilo negativnog utjecaja na plodnost kod muškaraca i žena uz uporabu metformina u dozama od 600 mg / kg / dan, što je otprilike 3 puta više od preporučene doze za ljude (kada se pretvori u površinu tijela). Ispitivanje učinka na plodnost kod ljudi nije provedeno.

Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa mehanizmima. Učinak Galvus Met-a na sposobnost upravljanja vozilima i mehanizmima nije proučavan. S razvojem vrtoglavice na pozadini upotrebe lijeka, treba se suzdržati od upravljanja vozilima i mehanizmima.

Proizvođač

1. Novartis Pharma Stein AG, Švicarska.

2. Novartis Pharma Production GmbH. Oflingerstrasse 44, 79664, Ver, Njemačka.

Vlasnik potvrde o registraciji: Novartis Pharma AG. Lichtstrasse 35, 4056, Bazel, Švajcarska.

Dodatne informacije o lijeku mogu se dobiti na adresi: 125315, Moskva, Lenjingradski pr-t, 72, bldg. 3.

Tel .: (495) 967-12-70, faks: (495) 967-12-68.