Lijek Aterocardium: upute za upotrebu > Liječenje i prevencija

Aterocardium je dostupan u obliku filmom obloženih tableta: okrugla, bikonveksna, ružičasta (10 komada u blisteru, u kartonskom pakovanju od 1 ili 4 blistera).

Sastav 1 tableta:

aktivna supstanca: klopidogrel (u obliku klopidogrel hidrosulfata) - 75 mg,
pomoćne komponente: magnezijum stearat, povidon, laktoza monohidrat, preželatinizirani škrob, polietilen glikol 6000, mikrokristalna celuloza,
filmski premaz: Opadry II Pink (hipromeloza, triacetin, titan dioksid, laktoza monohidrat, polietilen glikol, indigo karmin aluminijumski lak, šarmantan crveni aluminijski lak).

Indikacije za upotrebu

Aterokard se koristi za sprečavanje manifestacija aterotromboze kod sledećih kategorija odraslih pacijenata:

pacijenti koji su imali ishemijski moždani udar (liječenje započinje 7 dana nakon moždanog udara, ali najkasnije 6 mjeseci nakon nastanka moždanog udara),
pacijenti koji su imali infarkt miokarda (lečenje započinje nekoliko dana nakon srčanog udara, ali najkasnije 35 dana nakon nastanka),
pacijenti sa bolestima perifernih arterija (vaskularna aterotromboza i oštećenja arterija donjih ekstremiteta),
pacijenti s akutnim infarktom miokarda i povišenjem ST segmenta istovremeno s ASA (acetilsalicilnom kiselinom) (kod pacijenata koji primaju standardnu terapiju lijekovima i koji su indicirani za trombolitičko liječenje),
pacijenti s akutnim koronarnim sindromom bez povišenja ST segmenta (infarkt miokarda bez Q talasa ili nestabilna angina) istovremeno s acetilsalicilnom kiselinom.

Kontraindikacije

ozbiljno zatajenje jetre
intrakranijalno krvarenje, peptički čir i druga stanja s rizikom akutnog krvarenja,
nedostatak laktaze, intolerancija na galaktozu, sindrom malapsorpcije glukoze i galaktoze,
djeca i adolescenti mlađi od 18 godina,
trudnoća
dojenje
povećana individualna osjetljivost na klopidogrel ili bilo koju od pomoćnih komponenti lijeka.

Relativno (Aterokard se koristi s oprezom):

umjereno do blago zatajenje jetre,
zatajenje bubrega
hemoragična dijateza (istorija),
hirurške intervencije, ozljede i druga patološka stanja s povećanim rizikom od krvarenja,
istodobna primjena s heparinom, ASA, nesteroidnim protuupalnim lijekovima i inhibitorima glikoproteina IIb / IIIa.

Doziranje i primjena

Aterokard tablete se uzimaju oralno, bez obzira na unos hrane.

Preporučena doza za odrasle, uključujući starije pacijente, je 1 tableta jednom dnevno.

U akutnom koronarnom sindromu bez porasta ST segmenta, liječenje započinje doznom dozom od 300 mg jednom, a zatim se nastavlja standardnom dozom (75 mg) jednom dnevno u kombinaciji s acetilsalicilnom kiselinom u dnevnoj dozi od 75–325 mg. Uzimanje visokih doza acetilsalicilne kiseline povećava vjerovatnoću krvarenja, pa se ne preporučuje uzimanje više od 100 mg ASA dnevno.

Optimalno trajanje tečaja nije utvrđeno, ali rezultati ispitivanja pokazali su da Aterokard treba uzimati i do 12 mjeseci. Maksimalni učinak terapije zabilježen je nakon 3 mjeseca korištenja lijeka.

U akutnom infarktu miokarda s povišenjem ST segmenta, liječenje započinje i jednom dozirnom dozom (300 mg) u kombinaciji s acetilsalicilnom kiselinom, sa ili bez trombolitičkih lijekova. Pacijentima starijim od 75 godina nije propisana doza opterećenja. Primjena ASA započinje što je prije moguće i traje najmanje 4 tjedna.

Nuspojave

probavni sistem: često - dispeptični poremećaji, bolovi u trbuhu, gastrointestinalno krvarenje, dijareja, rijetko - mučnina, povraćanje, gastritis, čir na dvanaesniku i želucu, nadimanje, zatvor, rijetko - retroperitonealno krvarenje, vrlo rijetko - stomatitis, kolitis (u uključujući limfocitna ili ulcerozna oblika), pankreatitis, retroperitonealno i gastrointestinalno krvarenje sa smrtnim ishodom,
hepatobilijarni sistem: vrlo rijetko - hepatitis, akutno zatajenje jetre, oslabljeni testovi funkcije jetre,
kardiovaskularni sistem: često - hematom, vrlo retko - vaskulitis, teška krvarenja, arterijska hipotenzija, krvarenje iz operativne rane,
hematopoetski sistem: retko - leukopenija, trombocitopenija, eozinofilija, retko - neutropenija (uključujući tešku), vrlo retko - anemija, agranulocitoza, granulocitopenija, trombotička trombocitopenična purpura, pancitopenija, teška trombocitopenija,
respiratorni sistem: često - krvarenje iz nosa, vrlo retko - bronhospazam, plućna hemoragija, hemoptiza, intersticijski pneumonitis,
centralni nervni sistem: rijetko - vrtoglavica, parestezija, intrakranijalno krvarenje (ponekad fatalno), glavobolja, vrlo rijetko - poremećaj ukusa, halucinacije, konfuzija,
čulni organi: rijetko - krvarenje u očima, konjunktivi ili mrežnici, rijetko - vrtoglavica zbog patologije uha i labirinta,
mišićno-koštani sistem: vrlo rijetko - artritis, mijalgija, hemarthrosis, artralgija,
mokraćni sistem: rijetko - hematurija, vrlo rijetko - porast kreatinina u plazmi, glomerulonefritis,
koža i potkožno tkivo: često - potkožno krvarenje, rijetko - svrbež, osip, purpura, vrlo rijetko - urtikarija, lihen planus, eritematski osip, ekcem, bulozni dermatitis, angioedem,
alergijske reakcije: vrlo rijetko - anafilaktičke reakcije, bolest u serumu,
laboratorijski pokazatelji: rijetko - produžavanje vremena krvarenja,
drugi: vrlo rijetko - groznica.

Posebna uputstva

Ako se sumnja na krvarenje, hitno je potrebno izvršiti odgovarajuće testove i / ili detaljni test krvi.

Aterokard se mora otkazati 7 dana prije predložene hirurške intervencije jer lijek povećava trajanje krvarenja.

Pacijente treba upozoriti da tokom liječenja klopidogrelom krvarenje može biti duže i prestati kasnije. Svaki slučaj neobičnog krvarenja ili lokalizacija krvarenja treba prijaviti svom liječniku.

Aterokard ne utječe ili ima minimalan učinak na brzinu psihomotorne reakcije i sposobnost koncentracije. Ako se tijekom uzimanja droge razvija vrtoglavica, trebali biste napustiti vožnju i druge potencijalno opasne aktivnosti.

Farmakološko djelovanje

Inhibitori agregacije trombocita osim heparina. Farmakološka svojstva. Klopidogrel selektivno inhibira vezanje adenosin-difosfata (ADP) na receptor na površini trombocita i naknadnu aktivaciju kompleksa GPIIb / IIIa pod uticajem ADP-a i na taj način inhibira agregaciju trombocita. Klopidogrel takođe inhibira agregaciju trombocita induciranu drugim agonistima blokirajući povećanje aktivnosti trombocita oslobođenim ADP-a i nepovratno modificira ADP receptore trombocita. Trombociti koji su komunicirali s klopidogrelom mijenjaju se do kraja svog životnog ciklusa. Normalna funkcija trombocita se vraća brzinom koja je u skladu sa stopom obnavljanja trombocita.
Od prvog dana upotrebe u ponovljenim dnevnim dozama od 75 mg lijeka, otkriveno je značajno usporavanje agregacije trombocita izazvane ADP-om. Ova se akcija progresivno intenzivira i stabilizira između 3 i 7 dana. Kada je stabilna, prosječna razina inhibicije agregacije pod utjecajem dnevne doze od 75 mg iznosi od 40% do 60%. Skupljanje trombocita i trajanje krvarenja vraćaju se u osnovno stanje u prosjeku 5 dana nakon prekida liječenja.
Nakon oralne primjene u dozi od 75 mg, brzo se apsorbira iz probavnog trakta. Prosječne vršne koncentracije nepromijenjenog klopidogrela u plazmi (oko 2,2-2,5 ng / ml nakon jedne doze od 75 mg oralno) postignute su otprilike 45 minuta nakon uzimanja. Apsorpcija je najmanje 50%, što pokazuje i izlučivanje metabolita klopidogrela u urinu. Klopidogrel i glavni (neaktivni) metabolit koji cirkuliraju u krvi in vitro reverzibilno se vežu na proteine ljudske plazme (98% i 94%, respektivno). Ta veza ostaje zasićena in vitro u širokom rasponu koncentracija.
In vitro i in vivo postoje dva
Klopidogrel je produžetak glavnih puteva njegovog metabolizma: jedan prolazi uz sudjelovanje esteraza i dovodi do hidrolize stvaranjem neaktivnog derivata karboksilne kiseline (koja čini 85% svih metabolita koji cirkuliraju u plazmi), a u drugom sudjeluju enzimi citohroma P450. Prvo, klopidogrel se pretvara u intermedijarni metabolit 2-okso-klopidogrela. Kao rezultat daljnjeg metabolizma 2-okso-klopidogrela, nastaje tiolni derivat, aktivni metabolit. In vitro, ovaj metabolički put posreduju enzimi CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2, CYP2B6. Aktivni metabolit klopidogrela, koji je izolovan in vitro, brzo se i nepovratno veže za receptore trombocita, inhibirajući agregaciju trombocita.
120 sati nakon gutanja, približno 50% uzete doze izlučuje se urinom, a 46% izmetom. Nakon oralne primjene jedne doze, poluživot klopidogrela je oko 6 sati. Poluživot glavnog (neaktivnog) metabolita koji cirkuliše u krvi je 8 sati nakon pojedinačne i ponovljene primjene lijeka.
Nekoliko polimorfnih enzima CYP450 pretvara klopidogrel u aktivni metabolit, aktivirajući ga. CYP2C19 je uključen u stvaranje i aktivnog metabolita i intermedijarnog metabolita 2-okso-klopidogrela. Farmakokinetika aktivnih metabolita i antiagregacijskih učinaka, prema mjerenju agregacije trombocita, razlikuju se ovisno o genotipu CYP2C19. Alel CYP2C19 * 1 odgovara metabolizmu koji u potpunosti funkcionira, dok aleli CYP2C19 * 2 i CYP2C19 * 3 odgovaraju oslabljenom metabolizmu. Ovi su aleli odgovorni za 85% alela koji oslabljuju funkciju kod bijelaca i 99% u Azijata. Ostali aleli povezani sa oslabljenim metabolizmom uključuju CYP2C19 * 4, * 5, * 6, * 7 i * 8, ali oni su mnogo rjeđe u populaciji.

Doziranje i primjena

Odrasli i stariji pacijenti. Unutar, 1 tableta (75 mg) jednom dnevno, bez obzira na unos hrane.

U bolesnika s akutnim koronarnim sindromom (ACS) bez povišenja segmenta ST (nestabilna angina ili infarkt miokarda bez Q vala na EKG-u), liječenje Aterokardom započinje s jednom dozirnom dozom od 300 mg, a zatim se nastavlja s dozom od 75 mg jednom dnevno u kombinaciji s acetilsalicilnom kiselinom ( ASA) u dozi od 75-325 mg dnevno. Budući da upotreba većih doza ASA povećava rizik od krvarenja, preporučuje se ne prekoračiti dozu acetilsalicilne kiseline od 100 mg. Optimalno trajanje liječenja nije utvrđeno. Rezultati studija sugeriraju primjenu lijeka do 12 mjeseci, a maksimalan učinak zabilježen je nakon 3 mjeseca liječenja.

Za bolesnike s akutnim infarktom miokarda s povišenjem ST segmenta, klopidogrel se propisuje 75 mg jednom dnevno, počevši od pojedinačne doze od 300 mg u kombinaciji s ASA, sa ili bez trombotičkih lijekova. Liječenje bolesnika starijih od 75 godina započinje bez punjene doze klopidogrela. Kombinacijsku terapiju treba započeti što je prije moguće nakon pojave simptoma i nastaviti najmanje četiri tjedna. Prednosti kombinacije klopidogrela s ASA-om duže od četiri tjedna nisu proučavane kod ove bolesti.

Farmakogenetika. U osoba sa oslabljenim metabolizmom CYP2C19, uočen je smanjeni odgovor na liječenje klopidogrelom. Još nije utvrđen optimalni režim doziranja kod osoba sa oslabljenim metabolizmom.

Zatajenje bubrega. Iskustvo sa primjenom lijeka kod pacijenata s bubrežnim zatajenjem je ograničeno. Lijek treba koristiti oprezno (vidjeti odjeljak "Značajke upotrebe").

Zatajenje jetre. Iskustvo sa primjenom lijeka kod pacijenata sa oboljenjima jetre i mogućnost hemoragične dijateze su ograničene. Lijek treba koristiti oprezno (vidjeti odjeljak "Značajke upotrebe").

Indikacije i doziranje:

Prevencija aterotrombotskih simptoma kod odraslih:

U bolesnika s akutnim koronarnim sindromom

Osobe koje su imale infarkt miokarda (terapiju je potrebno započeti nakon nekoliko dana, ali ne više od 35 dana od početka srčanog udara), ishemijski moždani udar (potrebno je započeti terapiju nakon 7 dana, ali ne više od 6 mjeseci nakon moždanog udara) ili pacijenti s identificiranim bolestima perifernih arterija (ateroskleroza sudova donjih ekstremiteta i oštećenja arterija)

U bolesnika bez povišenja segmenta ST na EKG-u (infarkt miokarda bez Q talasa ili nestabilne angine), uključujući one koji su imali instaliran stent za vreme perkutane koronarne angioplastike, u kombinaciji sa acetilsalicilnom kiselinom

Kod pacijenata sa akutnim infarktom miokarda, kada se segment ST povećava u kombinaciji s acetilsalicilnom kiselinom (kod pacijenata koji primaju standardnu terapiju lekovima i kojima je potrebno trombolitičko lečenje)

Odrasli i stariji pacijenti trebaju uzimati 1 tabletu (75 mg) oralno jednom dnevno, bez obzira na unos hrane.

Za bolesnike s akutnim koronarnim sindromom bez povišenja ST segmenta (infarkt miokarda bez Q vala ili nestabilna angina) na početku liječenja propisana je utovarna doza od 300 mg.

Zatim se propisuje 1 tableta (75 mg) jednom dnevno, u kombinaciji sa acetilsalicilnom kiselinom u dozi od 75–325 mg / dan.

Optimalno trajanje terapije nije utvrđeno.

Prema rezultatima studija, maksimalan učinak zabilježen je nakon 3 mjeseca od početka liječenja, a korist od upotrebe lijeka bila je 12 mjeseci.

Kod pacijenata s akutnim infarktom miokarda kod kojih je na EKG-u zabilježeno povišenje ST-a, lijek se propisuje u dozi od 75 mg jednom dnevno.

Aterocardium je potrebno započeti s opterećenom dozom od 300 mg u kombinaciji s acetilsalicilnom kiselinom.

Liječenje bolesnika starijih od 75 godina mora se provoditi bez opterećenja. Kombinovano liječenje Aterokardijem i acetilsalicilnom kiselinom trebalo bi započeti odmah nakon pojave simptoma i nastaviti 4 tjedna. Prednosti dužeg unosa nisu dokazane.

U bolesnika sa usporenim metabolizmom CYP 2C19, zabilježen je smanjeni odgovor na liječenje Aterokardom.

Optimalni režim doziranja za takve bolesnike još nije utvrđen.

Iskustvo sa Aterocardium-om kod pacijenata sa zatajenjem bubrega je ograničeno. Propisujte lijek takvim osobama s oprezom.

Također, s oprezom, Aterokard se propisuje pacijentima s jetrenim bolestima i osobama visokog rizika od razvoja hemoragijske dijateze.

Nuspojave:

Iz hematopoetskog sistema: leukopenija, trombocitopenija, eozinofilija, neutropenija (uključujući tešku), trombocitna trombocitopenična purpura, pancitopenija, anemija (uključujući aplastičnu), teška trombocitopenija, granulocitopenija, agranulocitoza.

Iz kardiovaskularnog sistema: hematomi, teška krvarenja, arterijska hipotenzija, vaskulitis, krvarenje iz postoperativnih rana.

Iz probavnog sistema: proliv, dispepsija, bolovi u trbuhu, gastrointestinalno krvarenje, zatvor, mučnina, čir u želucu, povraćanje, gastritis, nadutost. Manje česti mogu biti kolitis (uključujući limfocitni ili ulcerozni), pankreatitis, stomatitis, gastrointestinalno i retroperitonealno krvarenje sa smrtnim ishodom.

Iz jetre: hepatitis, akutno zatajenje jetre, oslabljeni funkcionalni testovi jetre.

Sa strane centralnog nervnog sistema: parestezija, vrtoglavica, glavobolja, intrakranijalno krvarenje (ponekad završava smrću), halucinacije, poremećaj ukusa, zbunjenost.

Iz osjetnih organa: retinalno, okularno, konjunktivno krvarenje, vrtoglavica povezana s patologijom uha ili labirinta.

Iz kože i potkožnog tkiva: potkožno krvarenje, svrbež, purpura, kožni osip, eritematski osip, angioedem, bulozni dermatitis (Stevens-Johnsonov sindrom, multiformni eritem, toksična epidermalna nekroliza), lichen planus, ekcem, urtikarija.

Iz respiratornog sistema: krvarenje iz nosa, respiratorno krvarenje (plućna krvarenja, hemoptiza), intersticijski pneumonitis, bronhospazam.

Iz mišićno-koštanog sistema: artritis, hemarthrosis, mialgija, artralgija.

Iz mokraćnog sistema: hematurija, povećana razina kreatinina u krvi, glomerulonefritis.

Reakcije preosjetljivosti: anafilaktičke reakcije, serumska bolest.

Promjene u laboratorijskim parametrima: smanjenje nivoa trombocita i neutrofila, povećanje vremena krvarenja.

Ostale nuspojave: vrućica, krvarenje na mjestu ubrizgavanja.

Interakcija s drugim lijekovima i alkoholom:

Inhibitori proteina IIb / IIIa. Lijek treba propisati s oprezom pacijentima visokog rizika od krvarenja zbog operacije, traume ili drugih patoloških stanja koja zahtijevaju upotrebu proteinskih inhibitora IIb / IIIa.

Pitajte. ASA ne utiče na inhibitorni učinak klopidogrela na ADP-induciranu agregaciju trombocita, ali klopidogrel pojačava učinak ASA na agregaciju trombocita pod djelovanjem kolagena.

Istodobna primjena 500 mg ASA dva puta dnevno tokom jednog dana nije dovela do značajne promjene vremena krvarenja. Istovremena upotreba Aterokardija i ASA zahtijeva oprez, jer postoji rizik od krvarenja.

Peroralni antikoagulansi. Zbog visokog rizika od krvarenja, ne preporučuje se kombinirana primjena oralnih antikoagulansa i aterokradija.

Heparin. Studije pokazuju da primjena klopidogrela ne utječe na učinak heparina i ne zahtijeva prilagođavanje doze lijeka. Prijem heparina nije uticao na efekat klopidogrela. Ali zbog povećanog rizika od krvarenja, istodobna primjena ovih lijekova se ne preporučuje.

Trombolitička sredstva. Sigurnost istodobne primjene Aterokardija, specifičnih za fibrin ili trombolitička sredstva specifična za fibrin i heparin proučavana je u bolesnika sa akutnim infarktom miokarda. Vjerovatnoća razvoja krvarenja bila je ista kao i kod kombinirane primjene trombolitičkih sredstava i heparina s ASA.

NSAID. Istodobna upotreba Aterokardija i naproksena povećava rizik od akutnog gastrointestinalnog krvarenja. Nema podataka o interakciji klopidogrela s drugim nesteroidnim protuupalnim lijekovima.

Kombinacija s drugim lijekovima. Budući da se aktivni metabolit klopidogrela formira pod djelovanjem CYP 2C19, uporaba lijekova koji smanjuju aktivnost ovog enzima dovodi do smanjenja koncentracije aktivnog metabolita i, samim tim, do smanjenja kliničkog učinka Aterokardija. Zbog toga je potrebno izbjegavati istodobnu primjenu Aterokardija i lijekova koji utječu na aktivnost CYP 2C19. Takvi lijekovi uključuju: esomeprazol, omeprazol, fluoksetin, fluvoksamin, moklobemid, vorikonazol, tiklopidin, flukonazol, ciprofloksacin, karbamazepin, cimetidin, kloramfenikol i okskarbazepin.

Inhibitori protonske pumpe.

Dokazano je da stupanj inhibicije enzima CYP 2C19 pod djelovanjem lijekova iz skupine inhibitora protonske pumpe nije isti. Postojeći podaci ukazuju na mogućnost interakcije između Aterokardija i bilo kojeg lijeka iz ove grupe. Ne postoje uvjerljivi dokazi da drugi lijekovi koji smanjuju proizvodnju klorovodične kiseline (antacidi, blokatori H2) utječu na antiagregativni učinak Aterokardija.

Kombinovana upotreba Aterokardija sa atenololom i nifedipinom nije promenila kliničku efikasnost ovih lekova. Pored toga, farmakodinamička svojstva klopidogrela ostala su nepromijenjena dok se koristio sa cimetidinom, digoksinom, teofilinom, estrogenom i fenobarbitalom.

Antacidi ne utiču na apsorpciju klopidogrela.

Studije pokazuju da karbonilni derivati klopidogrela mogu inhibirati rad citokroma P450 2C9. Potencijalno to može izazvati porast koncentracije NSAID u plazmi, tolbutamida i fenitoina, čiji se metabolizam odvija pod utjecajem citokroma P450 2C9. Ali rezultati istraživanja pokazuju da se tolbutamid i fenitoin mogu sigurno uzimati aterokardom.

Nije pronađena klinički značajna interakcija između blokatora Aterokardija i beta-adrenergičara, diuretika, blokatora kalcijevih kanala, ACE inhibitora, antacida, antidijabetika, antiepileptika, antiepileptika, lijekova za snižavanje holesterola i antagonista hormonske nadomjesne terapije III.

Sastav i svojstva:

1 tableta sadrži:

Klopidogrel 75 mg

Pomoćne komponente: mikrokristalna celuloza, magnezijum stearat, laktoza monohidrat, preželatinizirani škrob, polietilen glikol 6000, povidon K 25, crveni željezni oksid (E 172)

Glavni aktivni sastojak - klopidogrel - selektivno inhibira vezanje ADP na receptore na površini trombocita i posljedičnu aktivaciju GPIIb / IIIa kompleksa pod utjecajem ADP-a, što rezultira inhibicijom agregacije trombocita.

Inhibicija agregacije trombocita inducirana od strane drugih agonista takođe se događa blokiranjem povećanja aktivnosti trombocita oslobođenim ADP-om i nepovratno mijenja ADP receptore trombocita.

Trombociti koji su komunicirali s klopidogrelom mijenjaju modifikacije do kraja svog životnog ciklusa.

Funkcija trombocita vraća se u normalu nakon vremena potrebnog za prirodnu obnovu ovih krvnih zrnaca.

Od prvog dana upotrebe u ponovljenim dozama od 75 mg lijeka bilježi se značajna supresija ADP-inducirane agregacije trombocita.

Ovaj se efekt progresivno pojačava, stabilizirajući se u intervalu između 3. i 7. dana liječenja.

Prosječni nivo inhibicije agregacije pod djelovanjem doze od 75 mg u stabilnom stanju je 40-60%.

Trajanje krvarenja i brzina nakupljanja trombocita vraćaju se na početne vrijednosti u prosjeku 5 dana nakon završetka terapije.

Nakon oralne primjene lijeka u dozi od 75 mg dolazi do brze apsorpcije u probavnom traktu. Prosječne vršne koncentracije nepromijenjenog klopidogrela u plazmi (u količini od 2,2 do 2,5 ng / ml nakon oralne primjene 75 mg lijeka) dostignute su 45 minuta nakon uzimanja Aterokardija.

Izlučivanje klopidogrela mokraćom pokazuje da je apsorpcija aktivne tvari najmanje 50%.

U pokusima in vitro, klopidogrel i njegov neaktivni metabolit u krvnoj plazmi reverzibilno se vežu za proteine, ova veza zadržava svoju zasićenost u širokom rasponu koncentracija.

Prirodni metabolizam klopidogrela se vrši u jetri. In vivo i in vitro postoje dva načina metabolizma.

Prvo prolazi uz sudjelovanje esteraza, što dovodi do hidrolize stvaranjem netaknutog derivata karboksilne kiseline (ovaj spoj čini 85% svih metabolita u krvi).

Drugi metabolički put provodi se uz sudjelovanje enzima citokroma P450.

Prvo, iz klopidogrela nastaje intermedijarni metabolit 2-okso-klopidogrel, koji se nakon toga pretvara u aktivni metabolit (derivat tiola). Aktivni metabolit izoliran in vitro brzo i nepovratno stupa u interakciju s aparatom receptora trombocita, koji remeti agregaciju trombocita.

Oko 50% primijenjene doze izlučuje se mokraćom i oko 46% izmetom nakon 120 sati. Poluživot pojedinačne doze je 6 sati.

Poluživot neaktivnog metabolita je 8 sati (i nakon jedne doze, i nakon ponovljenog davanja).

Obložene tablete 75 mg br. 10, 40.

Na temperaturi ne većoj od 25 stepeni Celzijusa u originalnom pakovanju.

Farmakološka svojstva

Klopidogrel selektivno inhibira vezivanje adenozin difosfata (ADP) na receptor na površini trombocita i naknadnu aktivaciju kompleksa GPIIb / IIIa ADP-om i na taj način inhibira agregaciju trombocita. Klopidogrel takođe suzbija agregaciju trombocita induciranu drugim agonistima blokirajući povećanje aktivnosti trombocita oslobođenim ADP-a i nepovratno modificira ADP receptore trombocita. Trombociti koji su komunicirali s klopidogrelom mijenjaju se do kraja svog životnog ciklusa. Normalna funkcija trombocita se vraća brzinom koja odgovara stopi obnavljanja trombocita.

Od prvog dana primjene u ponovljenim dnevnim dozama od 75 mg, pojavljuje se značajno usporavanje agregacije trombocita izazvane ADP-om. Ova se akcija progresivno intenzivira i stabilizira između 3 i 7 dana. Kada je stabilna, prosječna razina inhibicije agregacije pod utjecajem dnevne doze od 75 mg iznosi od 40% do 60%. Skupljanje trombocita i trajanje krvarenja vraćaju se u početne vrijednosti u prosjeku 5 dana nakon prekida liječenja.

Nakon oralne primjene u dozi od 75 mg, brzo se apsorbira iz probavnog trakta.

Maksimalna koncentracija nepromijenjenog klopidogrela u plazmi (oko 2,2-2,5 ng / ml nakon jedne doze od 75 mg oralno) postignuta je približno 45 minuta nakon primjene. Apsorpcija je najmanje 50%, što pokazuje i izlučivanje metabolita klopidogrela u urinu. Klopidogrel i glavni (neaktivni) metabolit koji cirkuliraju u krvi in vitro reverzibilno se vežu na proteine ljudske plazme (98% i 94%, respektivno).

Ta veza ostaje zasićena in vitro u širokom rasponu koncentracija.

Klopidogrel se metabolizira u jetri. In vitro i in vivo postoje dva glavna načina njegovog metabolizma: jedan se događa uz sudjelovanje esteraza i dovodi do hidrolize stvaranjem neaktivnog derivata karboksilne kiseline (koja čini 85% svih metabolita koji cirkuliraju u krvnoj plazmi), a u drugom sudjeluju enzimi citokromskog sistema P450. .

Prvo, klopidogrel se pretvara u intermedijarni metabolit 2-okso-klopidogrela. Kao rezultat daljnjeg metabolizma 2-okso-klopidogrela, nastaje tiolni derivat, aktivni metabolit. In vitro, ovaj metabolički put posreduje enzimima CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 i CYP2B6. Aktivni metabolit klopidogrela, koji je izolovan in vitro, brzo se i nepovratno veže za receptore trombocita i tako inhibira agregaciju trombocita.

120 sati nakon gutanja, približno 50% doze izluči se mokraćom, a 46% izmetom. Nakon oralne primjene jedne doze, poluživot klopidogrela je oko 6:00. Poluživot glavnog (neaktivnog) metabolita koji cirkuliše u krvi je 8:00 nakon jednokratne i ponovljene uporabe lijeka.

Farmakogenetika. Nekoliko polimorfnih enzima CYP450 pretvara klopidogrel u aktivni metabolit, aktivirajući ga. CYP2C19 je uključen u stvaranje i aktivnog metabolita i intermedijarnog metabolita 2-okso-klopidogrela. Farmakokinetika aktivnih metabolita i antiagregacijskih učinaka, prema mjerenju agregacije trombocita, razlikuju se ovisno o genotipu CYP2C19. Alel CYP2C19 * 1 odgovara metabolizmu koji u potpunosti funkcionira, dok aleli CYP2C19 * 2 i CYP2C19 * 3 odgovaraju oslabljenom metabolizmu. Ovi su aleli odgovorni za 85% alela, slabe funkcije kod bijelih i 99% u azijskih. Ostali aleli povezani sa oslabljenim metabolizmom uključuju CYP2C19 * 4, * 5, * 6, * 7 i * 8, ali oni su mnogo rjeđe u populaciji.

Prevencija aterotromboze kod odraslih

u bolesnika koji su imali infarkt miokarda (početak liječenja je nekoliko dana, ali najkasnije 35 dana nakon početka), ishemijski moždani udar (početak liječenja je 7 dana, ali najkasnije 6 mjeseci nakon početka) ili kojima je dijagnosticirana bolest periferne arterije (oštećenje arterija i aterotromboza sudova donjih ekstremiteta),
kod pacijenata sa akutnim koronarnim sindromom:

̶ sa akutnim koronarnim sindromom bez povišenja ST segmenta (nestabilna angina ili infarkt miokarda bez Q talasa), uključujući i bolesnike koji su imali instaliran stent za vreme perkutane koronarne angioplastike, u kombinaciji sa acetilsalicilnom kiselinom (ASA)

̶ sa akutnim infarktom miokarda sa povećanjem ST segmenta u kombinaciji sa acetilsalicilnom kiselinom (kod pacijenata koji primaju standardne lekove i kojima je prikazana trombolitička terapija).

Prevencija aterotrombotskih i tromboemboličkih događaja u atrijskoj fibrilaciji. Klopidogrel u kombinaciji sa ASA indiciran je kod odraslih bolesnika s atrijskom fibrilacijom, koji imaju barem jedan faktor rizika za nastanak vaskularnih događaja kod kojih postoje kontraindikacije za liječenje antagonistima vitamina K (AVK) i koji imaju nizak rizik od krvarenja, za prevenciju aterotrombotskih i tromboemboličkih događaja uključujući moždani udar. Vidi također odjeljak "Farmakološka svojstva".

Interakcija lijekova

Ne preporučuje se kombinirati terapiju Aterokardom s oralnim antikoagulansima zbog prijetnje povećanjem intenziteta krvarenja.

Moguće interakcije uz istodobnu upotrebu klopidogrela sa drugim lekovitim supstancama / preparatima:

nesteroidni protuupalni lijekovi (uključujući COX-2 inhibitore), ASA, inhibitori proteina IIb / IIIa, trombolitički lijekovi, heparin: postoji mogućnost krvarenja (koristite klopidogrel s oprezom s ovom kombinacijom),
flukonazol, fluoksetin, omeprazol, moklobemid, Esomeprazole, vorikonazol, karbamazepin, tiklopidin, kloramfenikol, ciprofloksacin, fluvoksamin, okskarbazepin, cimetidin (lijekovi koji potiskuju aktivnost CYP2C19): smanjuje koncentracija u plazmi aktivnog metabolita klopidogrela i njegovih oslabljene antiagregacionom akciju,
inhibitori protonske pumpe: reakcije interakcije su moguće, prema tome, ove kombinacije se ne preporučuju, osim kada su vitalne,
lijekovi koji se metaboliziraju korištenjem citokroma P450 2C9: moguće je povećati razinu tih lijekova u plazmi (osim tolbutamida i fenitoina koji je siguran za upotrebu s Aterocardiumom),
atenolol, nifedipin, estrogen, cimetidin, fenobarbital, teofilin, antacidi, digoksin, diuretici, ACE inhibitori (angiotenzin-konvertorni enzim), beta blokatori, blokatori kalcijumovih kanala, antiepileptički, hipoholesterolemični i drugi lekovi. širenje koronarnih žila, antagonisti GPIIb / IIIa, lijekovi za nadomjesnu hormonsku terapiju: nije zabilježena klinički značajna interakcija.

Analozi Aterokardija su: Clopidogrel, Plavix, Aspirin Cardio, Dipiridamole.

Nuspojava

hematom, vrlo rijedak

česte - teško krvarenje, krvarenje iz operativne rane, vaskulitis, arterijska hipotenzija,

iz probavnog sistema: uobičajeni - bolovi u trbuhu, proliv, dispepsija, krvarenje iz creva, neuobičajene - mučnina, zatvor, čir na želucu i dvanaestopalačnom crevu, gastritis, povraćanje, nadimanje, retko česta - retroperitonealna krvarenja, vrlo retko česta - pankreatitis, kolitis (uključujući ulcerozni ili limfocitni), fatalno krvarenje u probavnom sustavu i retroperitoneju, stomatitis,

iz hepatobilijarnog sistema: vrlo rijetko - akutno zatajenje jetre, hepatitis, oslabljeni testovi rada jetre,

iz centralnog nervnog sistema: neuobičajene - glavobolja, parestezija, vrtoglavica, intrakranijalno krvarenje (u nekim slučajevima fatalno), vrlo rijetko česta - konfuzija, halucinacije, poremećaj ukusa i sl.

iz osjetnih organa: nije uobičajeno - krvarenje iz očiju

(konjunktivalna, očna, mrežnička), rijetko česta - vrtoglavica (patologija uha i labirinta),

na dijelu kože i potkožnog tkiva: uobičajeni - potkožno krvarenje, nisu česti - kožni osip, svrbež, purpura, vrlo retko - angioedem, eritematozni osip, bulozni dermatitis (toksična epidermalna nekroliza, Stevens-Johnsonov sindrom, multiforma eritema, kraemija), lichen planus

iz respiratornog sistema: uobičajeni - krvarenja iz nosa, vrlo retko česta - respiratorno krvarenje (hemoptiza, plućna krvarenja), bronhospazam, intersticijski pneumonitis,

iz mišićno-koštanog sistema: vrlo rijetko su česti - hemarthrosis, artritis, artralgia, myalgia,

iz mokraćnog sistema: neuobičajena - hematurija, vrlo rijetko uobičajena - glomerulonefritis, povećani kreatinin u krvi,

Primjećene su reakcije preosjetljivosti, vrlo rijetko česte - serumska bolest, anafilaktičke reakcije,

laboratorijski pokazatelji: nisu uobičajeni - produžavanje vremena krvarenja, smanjenje nivoa neutrofila i trombocita,

drugi: uobičajeni - krvarenje na mjestu ubrizgavanja, vrlo rijetko uobičajeno - groznica.

Interakcija s drugim lijekovima i druge vrste interakcija

Peroralni antikoagulansi. Ne preporučuje se istodobna upotreba klopidogrela, jer postoji rizik od povećanog intenziteta krvarenja.

Inhibitori glikoproteina IIb, / IIIA. Aterokard se treba koristiti s oprezom u bolesnika s povećanim rizikom krvarenja zbog traume, operacije ili drugih patoloških stanja u kojima se istovremeno koriste inhibitori glikoproteina IIb, IIAa.

Acetilsalicilna kiselina (ASA). ASA ne mijenja inhibitorni učinak klopidogrela na ADP-induciranu agregaciju trombocita, ali klopidogrel pojačava učinak ASA na agregaciju trombocita izazvane kolagenom. Međutim, istodobna primjena 500 mg ASA 2 puta dnevno tokom 1 dana nije uzrokovala značajno povećanje vremena krvarenja, produženog zbog upotrebe klopidogrela. Budući da je interakcija klopidogrela i acetilsalicilne kiseline moguća uz povećan rizik od krvarenja, istodobna upotreba ovih lijekova zahtijeva oprez. Uprkos tome, klopidogrel i ASA koristili su se zajedno do 1 godine.

Heparin. Prema studiji, klopidogrelu nije bila potrebna prilagodba doze za heparin i nije promijenio učinak heparina na koagulaciju. Istodobna primjena heparina nije promijenila inhibitorni učinak klopidogrela na agregaciju trombocita. Budući da je interakcija klopidogrela i heparina moguća uz povećan rizik od krvarenja, istodobna primjena zahtijeva oprez.

Trombolitička sredstva. Sigurnost istodobne primjene klopidogrela, fibrin-specifičnih ili fibrin-specifičnih trombolitičkih lijekova i heparina ispitivana je u bolesnika s akutnim infarktom miokarda. Učestalost klinički značajnih krvarenja bila je slična onoj koja je zabilježena istodobnom primjenom trombolitičkih lijekova i heparina s ASA.

Nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAID). Istodobna primjena klopidogrela i naproksena može povećati broj latentnih gastrointestinalnih krvarenja. Međutim, iako nema podataka o interakciji lijeka s drugim nesteroidnim antireroidima, još uvijek nije jasno niti postoji rizik od krvarenja kada se koristi sa svim NSAID-ovima. Stoga je potreban oprez pri korištenju klopidogrela sa NSAID-om, posebno inhibitorima COX-2.

Kombinacija s drugim lijekovima.

Budući da se klopidogrel djelomično pretvara u njegov aktivni metabolit CYP2C19, uporaba lijekova koji smanjuju aktivnost ovog enzima može dovesti do smanjenja koncentracije aktivnog metabolita klopidogrela u krvnoj plazmi, kao i do smanjenja kliničke učinkovitosti. Treba izbjegavati istodobnu upotrebu lijekova koji inhibiraju aktivnost CYP2C19.

Lijekovi koji inhibiraju aktivnost CYP2C19 uključuju omeprazol, esomeprazol, fluvoksamin, fluoksetin, moklobemid, vorikonazol, flukonazol, tiklopidin, ciprofloksacin, cimetidin, karbamazepin, okskarbazepin i kloramfenikol.

Inhibitori protonske pumpe. Iako dokazi govore da stupanj inhibicije aktivnosti CYP2C19 pod djelovanjem različitih lijekova koji pripadaju klasi inhibitora protonske pumpe nije isti, postoje dokazi koji ukazuju na mogućnost interakcije s gotovo svim lijekovima ove klase. Stoga treba izbjegavati istodobnu upotrebu inhibitora protonske pumpe, osim ako nije apsolutno neophodno. Nema dokaza da drugi lijekovi koji smanjuju proizvodnju kiseline u želucu, poput, na primjer, blokatora H2 (s izuzetkom cimetidina, koji je inhibitor CYP2C9) ili antacida, utječu na antiagregacionu aktivnost klopidogrela.

Kao rezultat studija, nije otkrivena klinički značajna interakcija s klopidogrelom istovremeno s atenololom, nifedipinom, ili s oba lijeka. Pored toga, farmakodinamička aktivnost klopidogrela ostala je gotovo nepromijenjena dok se koristio sa fenobarbitalom i estrogenom.

Farmakokinetička svojstva digoksina ili teofilina nisu se promijenila tijekom primjene klopidogrela. Antacidi ne utiču na apsorpciju klopidogrela.

Podaci istraživanja pokazuju da karboksilni metaboliti klopidogrela mogu inhibirati aktivnost citokroma P450 2C9. Ovo može potencijalno povećati nivoe fenitoina, tolbutamida i NSAID u plazmi, koji se metaboliziraju citokromom P450 2C9. Uprkos tome, rezultati studija pokazuju da se fenitoin i tolbutamid mogu sigurno koristiti istovremeno s klopidogrelom.

Nije bilo klinički značajnih interakcija lijekova s diureticima, beta blokatorima, ACE inhibitorima, blokatorima kalcijevih kanala, sredstvima koja proširuju koronarne žile, antacidima, hipoglikemijskim (uključujući inzulin), hipoholesterolemičkim, antiepileptičkim lijekovima, antagonistima GPIIb / IIIa i antagonistima GPIIb / IIIa.

Značajke aplikacije

Krvarenja i hematološki poremećaji. Zbog rizika od krvarenja i hematoloških nuspojava, potrebno je odmah provesti detaljan krvni test i / ili druge odgovarajuće testove ako se tijekom upotrebe lijeka uoče simptomi krvarenja (vidjeti

U slučaju planirane hirurške intervencije, privremeno zahtijeva uporabu sredstava protiv trombocita, liječenje klopidogrelom treba prekinuti 7 dana prije operacije. Pacijenti trebaju obavijestiti liječnika (uključujući stomatologa) da koriste klopidogrel, prije nego što je propisana bilo koja operacija ili prije upotrebe novog lijeka. Klopidogrel produžuje trajanje krvarenja, pa ga treba koristiti s oprezom kod pacijenata s povećanim rizikom od krvarenja (posebno gastrointestinalnih i intraokularnih).

Pacijente treba upozoriti da se tijekom liječenja klopidogrelom (samostalno ili u kombinaciji s ASA) krvarenje može zaustaviti kasnije nego obično i da bi trebali obavijestiti liječnika o svakom slučaju neobičnog (na mjestu ili u trajanju) krvarenja.

Trombotička trombocitopenična purpura (TTP). Vrlo rijetko su se pojavili slučajevi trombotske trombocitopenične purpure (TTP) nakon upotrebe klopidogrela, ponekad čak i nakon njegove kratkotrajne upotrebe. TTP se manifestuje trombocitopenijom i mikroangiopatskom hemolitičkom anemijom s neurološkim manifestacijama, bubrežnom disfunkcijom ili vrućicom. TTP je potencijalno opasno stanje koje može biti fatalno, pa stoga zahtijeva hitno liječenje, uključujući plazmaferezu.

Stečena hemofilija. Zabilježeni su slučajevi razvoja stečene hemofilije nakon upotrebe klopidogrela. U slučajevima potvrđenog izoliranog porasta APTT-a (aktiviranog djelomičnog tromboplastinskog vremena), praćenog krvarenjima ili ne praćenjem, treba razmotriti pitanje dijagnosticiranja stečene hemofilije. Pacijenti s potvrđenom dijagnozom stečene hemofilije trebaju biti pod nadzorom liječnika i primati liječenje, primjena klopidogrela treba prekinuti.

Nedavno pretrpjeli ishemijski moždani udar. Zbog nedovoljnih podataka, ne preporučuje se propisivanje klopidogrela u prvih 7 dana nakon akutnog ishemijskog moždanog udara.

Citohrom P450 2 C19 (CYP2C19). Farmakogenetika U bolesnika s genetski smanjenom funkcijom CYP2C19, postoji niža koncentracija aktivnog metabolita klopidogrela u krvnoj plazmi i manje izražen antiagregacijski učinak. Sada postoje testovi za prepoznavanje genotipa CYP2C19 kod pacijenta.

Budući da se klopidogrel pretvara u njegov aktivni metabolit djelomično pod utjecajem CYP2C19, upotreba lijekova koji smanjuju aktivnost ovog enzima vjerojatno će dovesti do smanjenja koncentracije aktivnog metabolita klopidogrela u krvnoj plazmi. Međutim, klinički značaj ove interakcije nije rasvijetljen. Stoga je mjera isključiti istodobnu upotrebu jakih i umjerenih inhibitora CYP2C19 (vidjeti

Unakrsna reaktivnost između tienopiridina. Trebali biste provjeriti pacijentovu povijest preosjetljivosti na druge tienopiridine (poput tiklopidina, prasugrela), jer su postojala izvješća o unakrsnoj alergiji između tienopiridina (vidjeti dio „Neželjene reakcije“). Upotreba tienopiridina može dovesti do alergijskih reakcija blage do ozbiljne težine, poput osipa, Quinckeovog edema ili hematoloških reakcija poput trombocitopenije i neutropenije. Pacijenti koji su imali povijest alergijskih reakcija i / ili hematoloških reakcija na jedan tienopiridin mogu imati povećan rizik od razvoja iste ili različite reakcije na drugi tienopiridin. Preporučuje se praćenje unakrsne reaktivnosti.

Poremećena bubrežna funkcija. Terapijsko iskustvo upotrebe klopidogrela u bolesnika s bubrežnim zatajenjem je ograničeno, stoga takvim bolesnicima lijek treba propisati s oprezom (vidjeti odjeljak „Doziranje i primjena“).

Poremećena funkcija jetre. Iskustvo s primjenom lijeka u bolesnika s umjerenim bolestima jetre i vjerojatnost hemoragijske dijateze su ograničeni, stoga takvim bolesnicima treba oprezno propisati klopidogrel (vidjeti odjeljak "Doziranje i primjena").

Pomoćne tvari. Aterokard sadrži laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim bolestima poput intolerancije galaktoze, nedostatka Lapp-a laktaze ili oslabljene malapsorpcije glukoze i galaktoze ne smiju koristiti ovaj lijek.

Upotreba tokom trudnoće ili dojenja

Zbog nedostatka kliničkih podataka o primjeni klopidogrela tokom trudnoće, lijek se ne smije propisivati trudnicama (kao mjera opreza). Eksperimenti na životinjama nisu otkrili negativan utjecaj klopidogrela na trudnoću, razvoj embrija / fetusa, porođaj i postnatalni razvoj.

Nije poznato da li se klopidogrel izlučuje u majčinom mlijeku. Studije na životinjama pokazale su da se izlučuje u majčino mlijeko, tako da je potrebno prekinuti dojenje tijekom liječenja lijekom.

Plodnost. Tokom ispitivanja na laboratorijskim životinjama, nisu utvrđeni štetni učinci klopidogrela na plodnost.

Predoziranje

Simptomi: produženo vrijeme krvarenja sa sljedećim komplikacijama.

Liječenje je simptomatsko. Ako je potrebno, brzom korekcijom produženog vremena krvarenja, učinak lijeka može se ukloniti transfuzijom mase trombocita. Antidot farmakološke aktivnosti klopidogrela nije poznat.

Neželjene reakcije

Na delu krvi i limfnog sistema: trombocitopenija, leukopenija, eozinofilija, neutropenija, uključujući tešku neutropeniju, trombocitna trombocitopenična purpura (TTP) (vidi odeljak "Specifične upotrebe"), aplastična anemija, pancitopenija, agranucitonija, agranucitonija, agranucitonija, agranulocitonija, agranucitonija, agranucitonija, agranulocitonija, agranucitonija, agranucitonija, agranucitonija, agranucitonija, agranucitonia, agranucitonija, agranucitonia, agranucitonija granulocitopenija, anemija.

Sa strane imunološkog sistema: serumska bolest, anafilaktoidne reakcije, unakrsna preosjetljivost između tienopiridina (poput tiklopidina, prasugrela) (vidjeti

Iz živčanog sistema: intrakranijalno krvarenje (u nekim slučajevima - fatalno), glavobolja, parestezija, vrtoglavica, promjena percepcije ukusa.

Sa strane organa vida: krvarenje u području očiju (konjunktiva, spektakl, mrežnica).

Na delu organa sluha i ravnoteže: vrtoglavica.

Sa krvožilnog sistema: hematom, teško krvarenje, krvarenje iz hirurške rane, vaskulitis, arterijska hipotenzija.

Iz gastrointestinalnog trakta: gastrointestinalno krvarenje, proliv, bol u trbuhu, dispepsija čira na želucu i dvanaestopalačnom crevu, gastritis, povraćanje, mučnina, zatvor, nadimanje, retroperitonealno krvarenje, gastrointestinalno i retroperitonealno krvarenje, fatalni kolitis, pankreatitis (posebno ulcerozni ili limfocitni), stomatitis.

Iz probavnog sistema: akutno zatajenje jetre, hepatitis, nenormalni rezultati pokazatelja jetrene funkcije.

Na dijelu kože i potkožnog tkiva: potkožno krvarenje, osip, pruritus, intradermalno krvarenje (purpura), bulozni dermatitis (toksična epidermalna nekroliza, Stevens-Johnsonov sindrom, multiformni eritem), angioneurotski edem, eritematski osip, osip, urtikarija s eozinofilijom i sistemskim manifestacijama (DRESS sindrom), ekcemom, lichen planusom.

Na dijelu koštano-mišićnog sustava, vezivnog i koštanog tkiva: mišićno-koštano krvarenje (hemarthrosis), artritis, artralgija, mialgija.

Iz bubrega i mokraćnog sistema: glomatulonefritis hematurije, povećani kreatinin u krvi.

Psihijatrijski poremećaji: halucinacije, konfuzija.

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji: krvarenje iz nosa, krvarenje iz respiratornog trakta (hemoptiza, plućna krvarenja), bronhospazam, intersticijski pneumonitis, eozinofilna pneumonija.

Uobičajeni poremećaji: vrućica.

Laboratorijske studije: produljeno vrijeme krvarenja, smanjenje broja neutrofila i trombocita.