Uputa za upotrebu Lixumia (Lixumiya) > Liječenje i prevencija

Rješenje za davanje sc je prozirno, bezbojno.

1 ml
liksisenatid	0,05 mg

Pomoćne tvari: glicerol 85% - 18 mg, natrijum acetat trihidrat - 3,5 mg, metionin - 3 mg, metakrezol - 2,7 mg, rastvor solne kiseline 1 M ili rastvor natrijum hidroksida 1 M - do pH 4,5, voda d / i - do 1 ml.

3 ml - ulošci (1) - olovke za štrcaljke (1) - kutije od kartona.

Rješenje za davanje sc je prozirno, bezbojno.

1 ml
liksisenatid	0,1 mg

3 ml - ulošci (1) - olovke za štrcaljke (1) - kutije od kartona.
3 ml - ulošci (1) - olovke za štrcaljke (2) - paketi od kartona.
3 ml - ulošci (1) - olovke za štrcaljke (6) - kutije od kartona.

Rješenje za davanje sc je prozirno, bezbojno.

1 ml
liksisenatid	0,05 mg

Rješenje za davanje sc je prozirno, bezbojno.

1 ml
liksisenatid	0,1 mg

3 ml - ulošci (2) sa otopinom 0,05 mg / ml (10 µg / doza) i 0,1 mg / ml (20 µg / doza) - olovke za štrcaljke (2) - pakovanja od kartona.

Indikacije za upotrebu

Dijabetes melitus tipa 2 u odraslih za postizanje glikemijske kontrole kod pacijenata čiji dijabetes melitus nije kontroliran stalnom hipoglikemijskom terapijom.

Navedena je svrha lijeka Lixumia u kombinaciji sa slijedećim oralnim hipoglikemijskim lijekovima:

- oralni hipoglikemijski lek iz grupe sulfoniluree,

- kombinacija ovih lijekova.

Lixumia se takođe propisuje u kombinaciji sa bazalnim insulinom:

- u kombinaciji sa oralnim hipoglikemijskim lijekom grupe sulfoniluree.

Kontraindikacije

- Povećana individualna osjetljivost na aktivnu tvar ili bilo koji od pomoćnih sastojaka lijeka.

- Period dojenja (dojenje).

- Teške bolesti gastrointestinalnog trakta, uključujući gastroparezu.

- Teško zatajenje bubrega (klirens kreatinina manji od 30 ml / min).

- Djeca i adolescenti mlađi od 18 godina.

Uz povijest pankreatitisa, Lixumia treba primjenjivati s oprezom.

Način primjene: doziranje i tijek liječenja

Početna doza Lixumia-e je 10 mcg jednom dnevno tokom 14 dana. Zatim treba dozu povećati na održavajuću dozu od 20 mcg jednom dnevno.

Kada se neki lijek dodaje tekućoj terapiji metforminom, metformin se može nastaviti bez promjene doze.

Kada se Lixumia doda postojećoj terapiji oralnim hipoglikemijskim lijekom grupe sulfoniluree ili kombinacijom oralnog hipoglikemijskog lijeka grupe sulfonilureje i bazalnog inzulina, može se smatrati da će smanjenje doze oralnog hipoglikemijskog lijeka sulfonilurejske grupe ili bazalnog inzulina smanjiti rizik od hipoglikemije.

Upotreba Lixumia ne zahtijeva poseban nadzor koncentracije glukoze u krvi. Međutim, kada se koristi u kombinaciji s oralnim hipoglikemijskim lijekom grupe sulfonilureje ili bazalnim inzulinom, može se zahtijevati praćenje koncentracije glukoze u krvi ili samokontrola (kontrola od strane pacijenta) koncentracije glukoze u krvi radi podešavanja doze oralnog hipoglikemijskog lijeka sulfonilurejske grupe ili bazalnog inzulina.

Posebne grupe pacijenata

Djeca i adolescenti mlađi od 18 godina: trenutno sigurnost i djelotvornost lijeka u ovoj skupini bolesnika nije proučavana.

Starije osobe: prilagođavanje doze nije potrebno ovisno o dobi pacijenta.

Pacijenti sa zatajenjem jetre: prilagođavanje doze nije potrebno kod pacijenata sa zatajenjem jetre.

Pacijenti s bubrežnim zatajenjem: prilagodba doze nije potrebna u bolesnika s blagim renalnim zatajenjem (klirens kreatinina 50-80 ml / min) i umjerenim zatajivanjem bubrega (klirens kreatinina 30-50 ml / min). Nema terapijskog iskustva s lijekom Lixumia u bolesnika s teškim zatajenjem bubrega (klirens kreatinina manji od 30 ml / min) ili s bubrežnim zatajenjem u krajnjem stadiju, pa je primjena lijeka u ovoj skupini bolesnika kontraindicirana.

Lixumia se daje 1 put dnevno unutar 1 sata prije prvog obroka tokom dana ili unutar 1 sata prije večernjeg obroka. Ako je sljedeća doza preskočena, treba je primijeniti unutar 1 sata prije sljedećeg obroka.

Lijek se daje supkutano u bedro, trbušni zid ili ramena. Lixumia se ne smije davati intravenski ili intramuskularno.

Prije upotrebe, olovku za injekciju Lixumia morate čuvati u hladnjaku na temperaturi od 2-8 ° C u ambalaži kako biste je zaštitili od izloženosti svjetlosti. Nakon prve upotrebe, olovku za štrcaljku treba čuvati na temperaturi koja ne prelazi 30 ° C. Nakon svake upotrebe olovku za štrcaljku treba zatvoriti poklopcem kako bi se zaštitila od izloženosti svetlosti. Olovka za štrcaljku ne sme se čuvati sa pričvršćenom iglom. Ne koristite olovku za štrcaljku ako je bila smrznuta.

Olovku za injekciju štrcaljke Lixumia morate odložiti nakon 14 dana.

Farmakološko djelovanje

Aktivna komponenta Lixumia lixisenatide je jak i selektivan agonist peptidnih receptora-1 (GLP-1) nalik glukagonu. GLP-1 receptor je meta za nativni GLP-1, endogeni hormon unutrašnje sekrecije, koji potencira lučenje glukoze ovisno o lučenju beta-ćelija otoka pankreasa. Učinak liksisenatida povezan je s njegovom specifičnom interakcijom s GLP-1 receptorima, što dovodi do povećanja unutarćelijskog sadržaja cikličkog adenosinofonofata (cAMP). Liksisenatid potiče lučenje inzulina beta ćelijama otočića pankreasa kao odgovor na hiperglikemiju. Kad se koncentracija glukoze u krvi smanji na normalne vrijednosti, prestaje stimulacija sekrecije inzulina, što smanjuje rizik od hipoglikemije. Kod hiperglikemije liksisenatid istovremeno potiskuje lučenje glukagona, međutim ostaje zaštitna reakcija sekrecije glukagona kao odgovor na hipoglikemiju.

Pokazana je tendencija ka insulinotropnoj aktivnosti liksisenatida, uključujući porast biosinteze inzulina i stimulaciju beta ćelija otočića pankreasa kod životinja. Liksisenatid usporava pražnjenje želuca, smanjujući na taj način brzinu porasta glukoze u krvi nakon jela. Uticaj na pražnjenje želuca takođe može doprineti gubljenju kilograma.

Kada se daje jednom dnevno pacijentima sa šećernom bolešću tipa 2, liksisenatid poboljšava glikemijsku kontrolu zbog brzog razvoja nakon njegove primjene i dugotrajnog smanjenja koncentracije glukoze u krvi nakon obroka i na prazan stomak.

Oblik za puštanje, sastav i pakovanje

Rješenje za davanje sc je prozirno, bezbojno.

U 1 ml rastvora sadrži:

aktivna supstanca: liksisenatid - 0,05 mg,

pomoćni sastojci: glicerol 85% - 18 mg, natrijum acetat trihidrat - 3,5 mg, metionin - 3 mg, metakresol - 2,7 mg, rastvora hlorovodonične kiseline 1 M ili rastvor natrijum hidroksida 1 M - do pH 4,5, voda d / i - do 1 ml

3 ml - ulošci (1) - olovke za štrcaljke (1) - kutije od kartona.

Rješenje za davanje sc je prozirno, bezbojno.

U 1 ml rastvora sadrži:

aktivna supstanca: liksisenatid - 0,1 mg,

Rješenje za davanje sc je prozirno, bezbojno.

U 1 ml rastvora sadrži:

aktivna supstanca: liksisenatid - 0,05 mg,

Rješenje za davanje sc je prozirno, bezbojno.

U 1 ml rastvora sadrži:

aktivna supstanca: liksisenatid - 0,1 mg,

3 ml - ulošci (2) sa otopinom 0,05 mg / ml (10 µg / doza) i 0,1 mg / ml (20 µg / doza) - olovke za štrcaljke (2) - pakovanja od kartona.

Dijabetes melitus tipa 2 u odraslih za postizanje glikemijske kontrole kod pacijenata čiji dijabetes melitus nije kontroliran stalnom hipoglikemijskom terapijom.

Lixumia je indicirana u kombinaciji sa sljedećim oralnim hipoglikemijskim lijekovima:

- oralni hipoglikemijski lek iz grupe sulfoniluree,

- kombinacija ovih lijekova.

Lixumia je indicirana u kombinaciji sa bazalnim insulinom:

- u kombinaciji sa metforminom,

- u kombinaciji sa oralnim hipoglikemijskim lijekom grupe sulfoniluree.

Primjena lixumia tijekom trudnoće i dojenja

Žene u rodnoj dobi.
Lixumia se ne preporučuje ženama u rodnoj dobi koje ne koriste kontraceptive.
Trudnoća
Nema dovoljno podataka o upotrebi Lixumia u trudnica. Predklinička ispitivanja pokazala su reproduktivnu toksičnost.
Potencijalni rizik za ljude nije poznat.
Lixumia se ne smije koristiti tijekom trudnoće. Umjesto toga, preporučuje se korištenje inzulina.
Ako pacijentica želi da zatrudni ili je došlo do trudnoće, liječenje Lixumia mora prekinuti.
Dojenje.
Nije poznato da li lixumia prelazi u majčino mlijeko. Lixumia se ne smije koristiti tijekom dojenja.
Plodnost.
Predklinička ispitivanja ne pokazuju izravan štetni utjecaj na plodnost.

Liksisenatid je selektivni agonist receptora GLP-1 (peptid sličan glukagonu-1). GLP-1 receptor je meta za nativni GLP-1, endogeni hormon inkretina koji potencira lučenje glukoze zavisno od beta ćelija pankreasa.
Učinak liksisenatida posreduje specifičnom interakcijom s GLP-1 receptorima, što dovodi do povećanja unutarstaničnog cikličnog adenosinofenofosfata (cAMP).
Liksisenatid potiče lučenje inzulina kada poraste razine šećera u krvi, ali ne i kod normoglikemije, što ograničava rizik od hipoglikemije.
Istovremeno se potiskuje lučenje glukagona. Sa hipoglikemijom se zadržava rezervni mehanizam sekrecije glukagona.
Lixisenatide usporava evakuaciju želuca, smanjujući brzinu kojom glukoza dobivena iz hrane dolazi u krvotok.
Farmakodinamički efekti.
Kada se koristi jednom dnevno u bolesnika sa dijabetesom tipa 2, liksisenatid poboljšava kontrolu glikemije zbog neposrednih i produženih efekata smanjenja koncentracije glukoze nakon obroka i na prazan stomak.
Ovaj učinak na postprandijalnu glukozu potvrđen je u četvenedeljnom ispitivanju, u poređenju sa liraglutidom 1,8 mg jednom dnevno u kombinaciji sa metforminom. Smanjite od početnog nivoa PPK indikatora 0: 30–4: 30 h
glukoza u plazmi nakon probnog obroka bila je:
–12,61 sat * mmol / L (-227,25 sata * mg / dL) u liksisenatidnoj grupi i –4,04 sata * mmol / L (–72,83 sata * mg / dl) u liraglutidnoj grupi.
Ovo je također potvrđeno u 8-tjednom ispitivanju u usporedbi s liraglutidom propisanim prije doručka u kombinaciji s inzulinom glargin sa ili bez metformina.
Klinička efikasnost i sigurnost.
Učinci Lixumia na kontrolu glikemije u usporedbi s exenatidom ocjenjivani su u šest randomiziranih, dvostruko slijepih, placebo kontroliranih ispitivanja i jednom randomiziranom, otvorenom ispitivanju s aktivnom kontrolom.
Istraživanja su uključivala 3825 pacijenata sa dijabetesom tipa 2 (2445 pacijenata je nasumično odabrano da uzima liksisenatid), 48,2% muškaraca i 51,8% žena.
768 bolesnika (447 nasumičnih na upotrebu liksisenatida) imalo je ≥65 godina, a 103 pacijenta (57 nasumičnih na upotrebu liksisenatida) stariju ≥75 godina.
U završenim istraživanjima faze III, zabilježeno je da je na kraju glavnog razdoblja liječenja od 24 tjedna više od 90% populacije bolesnika bilo u mogućnosti održavati dozu održavanja Lixumia 20 µg jednom dnevno.
Glikemijska kontrola.
Dodatna kombinirana terapija primjenom oralnih antidijabetičkih lijekova.
Na kraju glavnog razdoblja liječenja od 24 tjedna, Lixumia u kombinaciji s metforminom, sulfonilureom, pioglitazonom ili kombinacijom ovih lijekova pokazala je statistički značajno smanjenje plazme HbA1c na testu, glukoze u plazmi naglo i 2-satnog postprandialnog glukoze nakon ispitnog obroka u usporedbi s placebom. Smanjenje HbA1c bilo je značajno kada se lijek primjenjivao jednom dnevno, bez obzira na to koristi li se ujutro ili naveče.
Takva izloženost HbA1c produžena je u dugoročnim studijama koje su trajale do 76 tjedana.
Dodatni tretman u kombinaciji isključivo sa metforminom.
Tabela 2: Placebo-kontrolirane studije u kombinaciji sa metforminom (rezultati u trajanju od 24 tjedna).
U studiji s aktivnom kontrolom na kraju glavnog razdoblja liječenja od 24 tjedna primjena Lixumia jednom dnevno pokazala je smanjenje razine HbA1c za -0,79% u usporedbi s -0,96% prilikom primjene Exenatide dva puta dnevno, s prosječnom razlikom u liječenju 0,17% (95% interval pouzdanosti (CI): 0,033, 0,297) i sličan procenat pacijenata koji su postigli nivo HbA1c niži od 7% u grupi s liksisenatidom (48,5%)
i u grupi s exenatidom (49,8%).
Tokom glavnog razdoblja liječenja od 24 tjedna incidencija mučnine iznosila je 24,5% u skupini s liksisenatidom u usporedbi s 35,1% u skupini s exenatidom dva puta dnevno, a učestalost simptomatske hipoglikemije s lixisenatidom bila je 2,5% u usporedbi s 7,9% u grupi s exenatidom.
U 24-tjednoj otvorenoj studiji, liksisenatid je dan prije glavnog obroka i nije bio lošiji od liksisenatida dan prije doručka kao dijela smanjenja.
HbA1c (promjena granice srednje vrijednosti od početne razine: -0,65% u usporedbi s 0,74%). Sličan pad HbA1c primijećen je i pored glavnog obroka (doručak, ručak ili večera). Na kraju studije 43,6% (grupe glavnih obroka) i 42,8% (grupa doručka) pacijenata su postigle manje od 7% HbA1c. Mučnina je zabilježena u 14,7% i 15,5% bolesnika, a simptomatska hipoglikemija u 5,8% i 2,2% bolesnika u glavnim obrocima i obrocima doručka.
Dodatni tretman u kombinaciji isključivo sa sulfonilurejom ili u kombinaciji sa metforminom.
Tabela 3: Studija kontrolirana placebom u kombinaciji sa sulfonilurejom (rezultati u trajanju od 24 nedelje).
Dodatni tretman u kombinaciji isključivo s pioglitazonom ili u kombinaciji s metforminom.
U kliničkoj studiji bolesnika koji nisu postigli kontrolu nad pioglitazonom, dodavanje liksisenatida pioglitazonu u kombinaciji s metforminom ili bez njega na kraju glavnog razdoblja liječenja od 24 tjedna rezultiralo je smanjenjem HbA1c od početne vrijednosti za 0,90% u usporedbi sa smanjenjem od početne razine 0,34% u skupini koja je primala placebo. Na kraju glavnog perioda liječenja od 24 tjedna, 52,3% pacijenata koji su primali liksisenatid imali su HbA1
c bila je manja od 7% u usporedbi s 26.4% u skupini koja je primala placebo.
Tijekom glavnog razdoblja liječenja od 24 tjedna, mučnina je pronađena u 23,5% u skupini s liksisenatidom u usporedbi s 10,6% u skupini koja je primala placebo, slučajevi simptomatske hipoglikemije u 3,4% bolesnika liječenih liksisenatidom, u usporedbi s 1,2% u placebo grupa.
Dodatni kombinirani tretman bazalnim inzulinom Lixumia, propisan u kombinaciji samo s bazalnim inzulinom ili u kombinaciji s bazalnim inzulinom i metforminom, ili u kombinaciji s bazalnim inzulinom i sulfonilurejom, rezultirao je statistički značajnim smanjenjem HbA1c i 2-satnim postprandialnom glukozom nakon ispitivanja jesti nasuprot placebu.
Tabela 4: Placebo-kontrolirane studije u kombinaciji sa bazalnim inzulinom (rezultati u trajanju od 24 tjedna).
Klinička studija provedena je na pacijentima koji ranije nisu primali inzulin koji nisu imali kontrolu oralnih antidijabetičkih lijekova. Ova studija je uključivala pripremni period u trajanju od 12 tjedana sa primjenom i titracijom inzulina glarginom i razdoblje liječenja od 24 tjedna tijekom kojeg su pacijenti primali ili liksisenatid ili placebo u kombinaciji s inzulinom glargin i metforminom sa ili bez tiazolidindiona. Tokom tog perioda, insulin glargin se neprestano titrirao.
Tijekom 12-tjednog pripremnog razdoblja, dodavanje i titracija inzulina glargin dovelo je do smanjenja HbA1c od približno 1%.
Dodavanje liksisenatida rezultiralo je značajno većim padom HbA1 sa 0,71% u grupi s liksisenatidom u usporedbi sa 0,40% u skupini koja je primala placebo. Na kraju razdoblja liječenja od 24 tjedna 56,3% pacijenata koji su koristili liksisenatid imali su rezultat HbA1 manji od 7% u odnosu na 38,5% u skupini koja je primala placebo.
Tokom perioda liječenja od 24 tjedna, 22,4% bolesnika liječenih liksisenatidom prijavilo je barem jednu simptomatsku hipoglikemiju, u usporedbi s 13,5% u skupini koja je primala placebo.
Incidencija hipoglikemije porasla je uglavnom tijekom prvih 6 tjedana liječenja u grupi s liksisenatidom, a potom je bila slična placebo skupini.
Glukoza u plazmi na testu.
U placebo kontroliranoj studiji na kraju perioda liječenja od 24 tjedna, smanjenje glukoze u plazmi nakon posta postignuto s lijekom Lixumia kretalo se u rasponu od 0,42 mmol / L do 1,19 mmol / L.
Nivo postprandijalne glukoze.
Liječenje lixumijom rezultiralo je smanjenjem dvosatne postprandijalne glukoze nakon ispitnog obroka, što je statistički superiornije u odnosu na placebo, bez obzira na osnovni tretman.
Općenito, u svim studijama u kojima su izmjerene razine postprandijalne glukoze, s Lixumijom na kraju razdoblja liječenja od 24 tjedna, smanjenje od početnog iznosila je u rasponu od 4,51 do 7,96 mmol / L. Od 26,2% do 46,8% pacijenata, razina glukoze u trajanju od 2 sata bila je ispod 7,8 mmol / L (140,4 mg / dl).
Težina tijela.
Na kraju glavnog razdoblja liječenja od 24 tjedna, terapija lixumia u kombinaciji s metforminom i / ili sulfonilurejom u svim kontroliranim ispitivanjima dovela je do stalne promjene tjelesne težine u rasponu od –1,76 kg do –2,96 kg. Promjena tjelesne težine od početne razine u rasponu od –0,38 kg do –1,80 kg također je primijećena kod pacijenata koji su primali liksisenatid u kombinaciji s izuzetno stabilnom dozom bazalnog inzulina, ili u kombinaciji s metforminom ili sulfonilureom.
U bolesnika koji su prvi put počeli koristiti inzulin, u grupi s liksisenatidom, tjelesna masa ostala je gotovo nepromijenjena, dok je u placebo skupini pokazano povećanje.
U dugoročnim studijama koje traju do 76 tjedana, gubitak težine je bio stabilan.
Gubitak kilograma ne ovisi o učestalosti mučnine i povraćanja.
Beta funkcija ćelije.
Kliničke studije lixumia pokazuju poboljšane funkcije beta ćelija mjereno modelom procjene homeostatske beta stanice (HOMO-β / HOMA-β).
Oporavak prve faze izlučivanja inzulina i poboljšanje druge faze sekrecije inzulina kao odgovor na intravensku bolusnu injekciju glukoze uočeni su nakon jedne doze Lixumia kod pacijenata s dijabetesom tipa 2 (n = 20).
Procena kardiovaskularnog sistema.
U svim ispitivanjima placeba kontroliranih u fazi III, pacijenti s dijabetesom tipa 2 nisu pokazali porast prosječnog broja otkucaja srca.
U placebo kontroliranom ispitivanju faze III, došlo je do smanjenja prosječnog sistolnog i dijastoličkog krvnog pritiska, na 2,1 mm RT. Čl. i do 1,5 mm RT. Čl.
Metaanaliza svih neovisno utvrđenih kardiovaskularnih događaja (smrt zbog kardiovaskularnih razloga, nefatalni infarkt miokarda, nefatalni moždani udar, hospitalizacija zbog nestabilne angine, hospitalizacija zbog zatajenja srca i revaskularizacija koronarnih arterija) u 8 placebo kontroliranih ispitivanja III faze, koji je uključivao 2.673 pacijenta sa dijabetesom tipa 2 koji su primali liksisenatid i 1.448 pacijenata koji su primali placebo pokazao je omjer rizika od 1,03 (95% interval pouzdanosti 0,64, 1,66) za lixis Atid u odnosu na placebo.
Broj događaja u kliničkim ispitivanjima bio je mali (1,9% u bolesnika koji su primali liksisenatid i 1,8% u bolesnika koji su primali placebo), to ne dopušta pouzdane zaključke.
Incidencija pojedinačnih kardiovaskularnih događaja (liksisenatid u odnosu na placebo) bila je: smrt zbog kardiovaskularnih uzroka (0,3% u usporedbi s 0,3%), nefatalni infarkt miokarda (0,4% u usporedbi s 0,4 %), nefatalni moždani udar (0,7% u odnosu na 0,4%), hospitalizacija zbog nestabilne angine (0 u odnosu na 0,1%), hospitalizacija zbog zatajenja srca (0,1% u odnosu na 0) koronarna arterijska revaskularizacija (0,7% nasuprot 1,0%).
Farmakokinetika: Apsorpcija.
Nakon potkožne primjene bolesnicima sa dijabetesom tipa 2, brzina apsorpcije liksisenatida je brza, bez obzira na primijenjenu dozu. Bez obzira na dozu i je li liksisenatid korišten u jednoj ili više doza, u bolesnika s dijabetesom tipa 2 prosječni tmax je od 1 do 3,5 sati. S obzirom na supkutanu primjenu lixisenatida u abdomen, bedra ili ramena, nema klinički značajne razlike u brzini apsorpcije.
Distribucija.
Liksisenatid ima umeren stepen vezivanja (55%) za ljudske proteine.
Prividni volumen raspodjele nakon subkutane primjene liksisenatida (Vz / F) iznosi oko 100 L.
Biotransformacija i izlučivanje.
Kao peptid, liksisenatid se izlučuje glomerularnom filtracijom praćenom tubularnom reapsorpcijom i daljnjim metaboličkim raspadom, što dovodi do stvaranja manjih peptida i aminokiselina, koje se opet uključuju u metabolizam proteina. Nakon primjene višestrukih doza kod pacijenata s dijabetesom tipa 2, prosječni konačni poluživot eliminacije bio je oko 3 sata, a prosječni prividni klirens (CL / F) bio je oko 35 l / h.
Posebne populacije:
Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega.
U bolesnika s normalnom funkcijom bubrega i bolesnika s blagom oštećenjem bubrežne funkcije (klirens kreatinina izračunato Cockcroft-Gault formulom, 50-80 ml / min) nije bilo značajnih razlika u Cmax i PPK liksisenatida. U bolesnika s umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije (klirens kreatinina od 30-50 ml / min), AUC indikator (površina ispod krivulje) porastao je za 24%, a u bolesnika s teškim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina 15-30 ml / min) - za 46 %
Pacijenti s oštećenom funkcijom jetre.
Budući da se liksisenatid uglavnom izlučuje bubrezima, pacijenti s akutnim ili kroničnim oštećenjem bubrežne funkcije nisu sudjelovali u farmakokinetičkim ispitivanjima. Ne očekuje se da jetrena disfunkcija utječe na farmakokinetiku liksisenatida.
Paul
Spol nema klinički značajan utjecaj na farmakokinetiku lixisenatida.
Trka.
Na osnovu rezultata farmakokinetičkih ispitivanja bolesnika kavkaske rase, japanskog i kineskog, etničko podrijetlo nema klinički značajan utjecaj na farmakokinetiku lixisenatida.
Stariji pacijenti.
Dob nema klinički značajan učinak na farmakokinetiku liksisenatida. U farmakokinetičkoj studiji starijih osoba bez dijabetesa primjena 20 µg liksisenatida u skupini starijih bolesnika (11 bolesnika u dobi od 65 do 74 godine i 7 bolesnika u dobi od ≥75 godina), što dovodi do prosječnog porasta LPC-a liksisenatida za 29%, u usporedbi s 18 bolesnika starih 18 do 45 godina vjerojatno je povezan sa smanjenom funkcijom bubrega u starijoj skupini.
Težina tijela.
Tjelesna težina nema klinički značajan utjecaj na PPK indikator liksisenatida.

Nuspojave Liksumije

Kratak opis sigurnosnog profila.
Više od 2600 pacijenata u 8 velikih placebo kontroliranih studija ili III faze sa aktivnom kontrolom primilo je Lixumia ili u monoterapiji ili u kombinaciji sa metforminom, sulfonilurejom (sa ili bez metformina) ili bazalnim insulinom (sa ili bez metformina ili sa sulfonilurejom ili bez nje).
Najčešće prijavljene neželjene reakcije tokom kliničkih ispitivanja bili su mučnina, povraćanje i proliv. Reakcije su bile uglavnom blage i prolazne.
Bilo je i slučajeva hipoglikemije (kada se Lixumia koristila u kombinaciji sa sulfonilurejom i / ili bazalnim insulinom) i glavobolje.
Alergijske reakcije zabilježene su u 0,4% pacijenata koji su koristili Lixumia.
Ispod su nuspojave koje su se pojavile s učestalošću> 5%, ako je učestalost pojave bila veća kod pacijenata koji su primali Lixumia nego među pacijentima koji su primali sve uporedne lijekove, također su uključene i nuspojave s učestalošću od ≥1% u skupini bolesnika koji su primali lixumia, ako je učestalost pojave bila 2 puta veća od učestalosti među skupinom pacijenata koji su primali sve uporedne lijekove.
Neželjene reakcije utvrđene u placebo kontroliranim ispitivanjima i fazi III ispitivanja s aktivnom kontrolom tokom čitavog razdoblja liječenja (uključujući razdoblje izvan glavnog razdoblja liječenja od 24 tjedna u studijama sa cijelim liječenjem ≥76 tjedana).
Vrlo često (≥1 / 10):
- hipoglikemija (u kombinaciji sa sulfonilurejom i / ili bazalnim insulinom)
glavobolja
- mučnina, povraćanje, proliv
Često (≥1 / 100 prije - gripa, infekcija gornjih disajnih puteva, cistitis, virusna infekcija)
- hipoglikemija (u kombinaciji isključivo s metforminom)
- vrtoglavica, pospanost
- dispepsija
- bol u leđima
- svrab na mestu ubrizgavanja
Rijetko (≥1 / 1000 do - anafilaktička reakcija
- urtikarija

Opis pojedinačnih nuspojava:
Hipoglikemija.
U bolesnika koji su uzimali Lixumia u monoterapiji, simptomatska hipoglikemija pojavila se u 1,7% pacijenata koji su primali liksisenatid, a u 1,6% bolesnika koji su primali placebo. Kada se Lixumia koristila u kombinaciji isključivo s metforminom tokom čitavog razdoblja liječenja, simptomatska hipoglikemija pojavila se kod 7,0% bolesnika koji su primali liksisenatid i u 4,8% bolesnika koji su primali placebo.
U bolesnika koji su uzimali Lixumia u kombinaciji sa sulfonilureom i metforminom, simptomatska hipoglikemija pojavila se u 22,0% bolesnika koji su primali liksisenatid i u 18,4% bolesnika koji su primali placebo (3,6% apsolutna razlika) tijekom cijelog razdoblja liječenja. Kada se Lixumia koristila u kombinaciji s bazalnim inzulinom sa ili bez metformina tokom čitavog razdoblja liječenja, simptomatska hipoglikemija pojavila se u 42,1% bolesnika koji su primali liksisenatid i u 38,9% onih koji su primali placebo (3,2% apsolutne razlike).
Kada se Lixumia koristila u kombinaciji isključivo sa sulfonilurejom tijekom čitavog razdoblja liječenja, simptomatska hipoglikemija pojavila se u 22,7% bolesnika koji su primali liksisenatid, u usporedbi s 15,2% koji su primali placebo (7,5% apsolutna razlika). Kada se Lixumia koristila u kombinaciji sa sulfonilurejom i bazalnim inzulinom, simptomatska hipoglikemija pojavila se u 47,2% bolesnika koji su primali liksisenatid, u usporedbi s 21,6% koji su primali placebo (25,6% apsolutne razlike).
Općenito, tokom čitavog razdoblja liječenja u placebo kontroliranim ispitivanjima faze III incidencija teške simptomatske hipoglikemije bila je rijetka (0,4% u bolesnika liječenih liksisenatidom i 0,2% u bolesnika liječenih placebom).
Kršenja gastrointestinalnog trakta.
Tokom glavnog perioda liječenja od 24 tjedna najčešće su se javljale mučnina i povraćanje. Incidencija mučnine bila je veća u skupini s liksisenatidom (26,1%) u usporedbi s placebo skupinom (6,2%), a učestalost povraćanja bila je veća u grupi s liksisenatidom (10,5%) u usporedbi s placebo skupinom (1,8 %).
Reakcije su uglavnom bile blage i prolazne, a javljale su se tijekom prve 3 sedmice nakon početka liječenja. Nakon toga, tokom sljedećih sedmica, učestalost se postepeno smanjivala.
Reakcije na mjestu ubrizgavanja
Tokom glavnog razdoblja liječenja od 24 tjedna, reakcije na mjestu ubrizgavanja pronađene su u 3,9% pacijenata koji su primali lixumia, a reakcije na mjestu ubrizgavanja također su pronađene u 1,4% pacijenata koji su primali placebo.
Većina reakcija je bila blagog intenziteta i obično nije zaustavila liječenje.
Imunogenost
Zbog potencijalnih imunogenih svojstava lijekova koji sadrže proteine ili peptide, nakon liječenja lijekom Lixumia pacijenti mogu razviti antitijela na lixisenatide, a na kraju glavnog razdoblja liječenja od 24 tjedna u placebo kontroliranim studijama u 69,8% bolesnika koji su primali lixisenatide, utvrđen je pozitivan status antitijela. Na kraju cijelog razdoblja liječenja od 76 tjedana postotak seropozitivnih bolesnika bio je sličan. Na kraju glavnog razdoblja liječenja od 24 tjedna kod 32,2% bolesnika sa pozitivnim statusom antitijela koncentracija antitijela bila je iznad donje granice kvantifikacije, a na kraju cijelog razdoblja liječenja od 76 tjedana kod 44,7% bolesnika koncentracija antitijela bila je iznad donje granice kvantifikacije . Nakon prestanka liječenja nastavljeno je promatranje nekoliko seropozitivnih pacijenata, unutar 3 mjeseca postotak se smanjio na približno 90%, a nakon 6 mjeseci ili više - do 30%.
Promjena HbA1c od početne bila je slična bez obzira na status antitijela (pozitivan ili negativan).
Od pacijenata s HbA1c mjerenjima koji su primali liksisenatid, 79,3% je imalo ili negativan status antitijela ili je koncentracija antitijela manja od donje granice kvantifikacije, a preostalih 20,7% bolesnika ima kvantificiranu koncentraciju antitijela.U podskupini bolesnika (5,2%) s najvišom koncentracijom antitijela, prosječna stopa poboljšanja HbA1c u 24. i 76. tjednu bila je u klinički značajnom rasponu mjerenja, međutim postojala je varijabilnost glikemijskog odgovora i 1,9% nije imalo smanjenje HbA1c.
Status antitijela (pozitivnih ili negativnih) ne omogućava predviđanje smanjenja HbA1c u pojedinih bolesnika.
Nije bilo razlike u ukupnom sigurnosnom profilu bolesnika, bez obzira na status antitijela, osim povećanja broja reakcija na mjestu ubrizgavanja (tijekom cijelog razdoblja liječenja, 4,7% u bolesnika s pozitivnim statusom antitijela u usporedbi s 2,5% u seronegativni bolesnici). Većina reakcija na mestu ubrizgavanja bile su blage, bez obzira na status antitijela.
Nije bilo unakrsne reaktivnosti u usporedbi s prirodnim glukagonom ili endogenim GLP-1.
Alergijske reakcije.
Tijekom glavnog razdoblja liječenja od 24 tjedna, alergijske reakcije možda povezane s liksisenatidom (poput anafilaktičke reakcije, angioedema i urtikarije) pronađene su u 0,4% bolesnika liječenih liksisenatidom, dok su se možda pojavile alergijske reakcije manje od u 0,1% pacijenata koji su primali placebo.
Anafilaktičke reakcije utvrđene su u 0,2% pacijenata koji su primali liksisenatid, u odnosu na odsutnost reakcija u placebo grupi.
Većina ustaljenih alergijskih reakcija po težini bila je blaga. Jedan slučaj anafilaktoidne reakcije utvrđen je tokom kliničkih ispitivanja liksisenatida.
Otkucaji srca.
U studijama u kojima su učestvovali zdravi dobrovoljci, uočeno je prolazno povećanje otkucaja srca nakon primjene 20 µg liksisenatida. Srčana aritmija, posebno tahikardija (0,8% u odnosu na povlačenje lijekova.
Tokom glavnog razdoblja liječenja od 24 tjedna, učestalost prekida liječenja zbog štetnih događaja bila je 7,4% u skupini s Lixumia u usporedbi s 3,2% u skupini koja je primala placebo. Najčešće neželjene reakcije koje su dovele do prekida liječenja u grupi s liksisenatidom bile su mučnina (3,1%) i povraćanje (1,2%).
Prijavljivanje sumnjivih neželjenih reakcija.
Važno je prijaviti sumnju na nuspojave nakon registracije lijeka. To vam omogućuje nastavak praćenja ravnoteže koristi / rizika od lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave sve sumnje na nuspojave putem nacionalnog sistema izvještavanja.

Nema terapijskog iskustva s primjenom lixisenatida u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 1; on se ne smije primjenjivati u tih bolesnika.
Lixisenatide se ne smije koristiti za liječenje dijabetičke ketoacidoze.
Akutni pankreatitis.
Upotreba agonista receptora peptida-1 nalik glukagonu (GLP-1) povezana je s rizikom od razvoja akutnog pankreatitisa.
Zabilježeno je nekoliko događaja akutnog pankreatitisa uz uporabu lixisenatida, iako nije utvrđena uzročno-posljedična veza.
Potrebno je informirati pacijente o tipičnim simptomima akutnog pankreatitisa: uporni, jaki trbušni bolovi. Ako se sumnja na pankreatitis, potrebno je prekinuti primjenu liksisenatida, ukoliko se potvrdi akutni pankreatitis, primjena liksisenatida ne bi trebala biti nastavljena. Treba koristiti oprez pri primjeni kod pacijenata nakon pankreatitisa.
Teške gastrointestinalne bolesti.
Upotreba agonista GLP-1 receptora može biti povezana sa štetnim reakcijama iz gastrointestinalnog trakta.
Liksisenatid nije proučavan u bolesnika sa teškim gastrointestinalnim bolestima, uključujući tešku gastroparezu, i iz tog razloga se upotreba liksisenatida ne preporučuje.
Poremećena bubrežna funkcija.
Postoji ograničeno terapijsko iskustvo u bolesnika sa umjerenom oslabljenom funkcijom bubrega (klirens kreatinina 30-50 ml / min), a nema terapijskog iskustva u bolesnika s ozbiljnim oštećenjem bubrežne funkcije (klirens kreatinina manji od 30 ml / min) ili u bolesnika u terminalnom stadijumu bolesti bubrezi. U bolesnika s umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije, Lixumia treba primjenjivati s oprezom. U bolesnika s ozbiljnim oštećenjem bubrežne funkcije ili u bolesnika u terminalnom stadijumu bubrega ne preporučuje se uporaba (vidjeti „Doziranje i primjena“ i „Farmakokinetika“).
Hipoglikemija.
Pacijenti koji primaju Lixumia sa sulfonilurejom ili bazalnim insulinom mogu imati povećan rizik od hipoglikemije. Da biste smanjili rizik od hipoglikemije, moguće je smanjiti dozu sulfonilureje ili bazalnog inzulina (vidjeti „Doziranje i primjena“). Lixumia se ne smije koristiti u kombinaciji s bazalnim inzulinom i sulfonilurejom zbog povećanog rizika od hipoglikemije.
Istodobni lijekovi
Usporavanje evakuacije želučanog sadržaja primjenom lixisenatida može smanjiti brzinu apsorpcije oralno primijenjenih lijekova. U bolesnika koji primaju oralne lijekove koji zahtijevaju brzu gastrointestinalnu apsorpciju, klinički nadzor ili lijekove sa uskim terapeutskim indeksom, Lixumia treba primjenjivati s oprezom. Posebne preporuke u vezi sa upotrebom takvih lekova date su u odeljku „Interakcije lekova“.
Neistražena populacija.
Liksisenatid nije ispitivan u kombinaciji sa inhibitorima dipeptidil peptidaze-4 (DPP-4).
Iskustvo je ograničeno kod pacijenata sa kongestivnim zatajenjem srca.
Dehidracija.
Pacijenti koji primaju lijek Lixumia moraju biti svjesni potencijalnog rizika od dehidracije zbog štetnih reakcija iz gastrointestinalnog trakta i poduzeti mjere opreza da izbjegnu hipovolemiju.
Pomoćne tvari.
Lijek sadrži metakrezol, koji može izazvati alergijske reakcije.
Žene u rodnoj dobi.
Lixumia se ne preporučuje ženama u rodnoj dobi koje ne koriste kontraceptive.
Trudnoća
Nema dovoljno podataka o upotrebi Lixumia u trudnica. Predklinička ispitivanja pokazala su reproduktivnu toksičnost.
Potencijalni rizik za ljude nije poznat.
Lixumia se ne smije koristiti tijekom trudnoće. Umjesto toga, preporučuje se korištenje inzulina.
Ako pacijentica želi da zatrudni ili je došlo do trudnoće, liječenje Lixumia mora prekinuti.
Dojenje.
Nije poznato da li lixumia prelazi u majčino mlijeko. Lixumia se ne smije koristiti tijekom dojenja.
Plodnost.
Predklinička ispitivanja ne pokazuju izravan štetni utjecaj na plodnost.
Značajke djelovanja lijeka na sposobnost upravljanja vozilom ili potencijalno opasne mehanizme.
Lizkumija ne utječe ili ima blagi učinak na sposobnost upravljanja vozilima ili mašinama. Kada se uzimaju u kombinaciji sa sulfonilurejom ili bazalnim insulinom, pacijentima treba preporučiti da poduzmu mere predostrožnosti kako ne bi došlo do hipoglikemije tokom vožnje ili upravljanja mašinom.

Uslovi skladištenja.
Čuvati na temperaturi od 2 do 8 stepeni C na tamnom mjestu. Ne smrzavajte se. Držite dalje od zamrzivača.
Nakon prve upotrebe, olovka za štrcaljku možete koristiti 14 dana na temperaturi koja ne prelazi 30 stepeni C. Ne smrzavajte se.
Čuvati van dohvata dece.

Uputa za upotrebu olovke za štrcaljke Lixumia
Prije upotrebe olovke za injekciju Lixumia, pažljivo pročitajte upute.
Zadržite ove medicinske upute za medicinsku upotrebu za buduće potrebe.
Lixumia je napunjena olovka za injekcije u injekcijama koja sadrži 14 doza. Svaka doza sadrži 10 µg ili 20 µg lixisenatida u 0,2 ml.
• Izvodite samo jednu injekciju dnevno.
• Svaka olovka za injekciju Lixumium sadrži 14 prethodno napunjenih doza. Svaka doza nije potrebna.
• Prije upotrebe olovke za štrcaljku, posavjetujte se s liječnikom o tome kako davati lijek.
• Ako je potpuno nemoguće sami slijediti upute ili ne možete rukovati olovkom štrcaljke (na primjer, ako imate problema sa vidom), potražite pomoć izvana.
• Olovka je namenjena samo jednoj osobi. Dijeljenje je zabranjeno.
• Uvijek provjerite označavanje da biste osigurali da se Lixumia šprice ne miješaju. Provjerite i da li je isteklo skladištenje.
Korištenje pogrešnog lijeka može biti štetno.
• Nemojte pokušavati da izvadite tečnost iz kertridža pomoću šprice. Informacije o iglama (neobavezno)
• Koristite samo igle odobrene za upotrebu s Lixumia-om. U olovci za ubrizgavanje Lixumia koristite igle za jednokratnu upotrebu od 29 do 32. Bilo bi bolje ako pitate svog liječnika o duljini i mjeraču igala.
• Ako se ubrizga vanjska pomoć, treba voditi računa da nikoga ne ozlijedite iglom. U suprotnom, moguć je prenos infekcije.
• Za svaku injekciju koristite novu iglu za sprečavanje kontaminacije lixumijom i moguće kupovine.

Indikacije lijeka Lixumia

Dijabetes melitus tipa 2 u odraslih za postizanje glikemijske kontrole kod pacijenata čiji dijabetes melitus nije kontroliran stalnom hipoglikemijskom terapijom.

Lixumia je indicirana u kombinaciji sa sljedećim oralnim hipoglikemijskim lijekovima:

metformin
oralni hipoglikemijski lek iz grupe sulfoniluree,
kombinacija ovih lijekova.

Lixumia je indicirana u kombinaciji sa bazalnim insulinom:

u monoterapiji,
u kombinaciji sa metforminom,
u kombinaciji sa oralnim hipoglikemijskim lijekom grupe sulfoniluree.

ICD-10 kodovi

ICD-10 kod	Indikacija
E11	Dijabetes tipa 2

Režim doziranja

Početna doza je 10 mikrograma Lixumia jednom dnevno tokom 14 dana.

Tada dozu Lixumia treba povećati na 20 mcg jednom dnevno. Ova doza je potporna.

Kada se Lixumia doda postojećoj terapiji metforminom, Metformin se može nastaviti bez promjene doze.

Kada se Lixumia doda postojećoj terapiji oralnim hipoglikemijskim lijekom grupe sulfoniluree ili kombinacijom oralnog hipoglikemijskog lijeka grupe sulfonilureje i bazalnog inzulina, kako biste smanjili rizik od hipoglikemije, možete razmotriti smanjenje doze oralnog hipoglikemijskog lijeka grupe sulfonilureje ili bazalnog inzulinskog odjeljka. Posebna uputstva ").

Upotreba lijeka Lixumia ne zahtijeva poseban nadzor koncentracije glukoze u krvi. Međutim, kada se koristi u kombinaciji s oralnim hipoglikemijskim lijekom grupe sulfonilureje ili bazalnim inzulinom, može se zahtijevati praćenje koncentracije glukoze u krvi ili samokontrola (kontrola od strane pacijenta) koncentracije glukoze u krvi radi podešavanja doze oralnog hipoglikemijskog lijeka sulfonilurejske grupe ili bazalnog inzulina.

Posebne grupe pacijenata

Djeca i adolescenti mlađi od 18 godina

Trenutno sigurnost i djelotvornost lijeka Lixumia kod pacijenata mlađih od 18 godina nije proučavana.

Stariji ljudi

Nije potrebno prilagođavanje doze ovisno o dobi pacijenta.

Pacijenti sa zatajenjem jetre

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa zatajenjem jetre.

Pacijenti sa zatajenjem bubrega

Prilagođavanje doze nije potrebno kod pacijenata s blagim zatajenjem bubrega (klirens kreatinina 50-80 ml / min) i umjerenim zatajivanjem bubrega (klirens kreatinina 30-50 ml / min).

Nema terapijskog iskustva s primjenom lijeka Lixumia u bolesnika s teškim zatajenjem bubrega (klirens kreatinina manji od 30 ml / min) ili s bubrežnim zatajenjem u krajnjem stadiju, pa je primjena lijeka Lixumia u ovoj skupini bolesnika kontraindicirana.

Lijek Lixumia primjenjuje se 1 puta dnevno unutar 1 sata prije prvog obroka tokom dana ili unutar 1 sata prije večernjeg obroka. Ako je sljedeća doza preskočena, treba je primijeniti unutar 1 sata prije sljedećeg obroka. Lijek Lixumia primjenjuje se potkožno u bedrima, trbušnoj stijenci ili ramenu. Lijek Lixumia ne može se davati intravenski i intramuskularno. Prije upotrebe, olovku za injekciju Lixumia morate čuvati u hladnjaku na temperaturi od 2-8 ° C u ambalaži kako biste je zaštitili od izloženosti svjetlosti. Nakon prve upotrebe, olovku za ubrizgavanje Lixumia treba čuvati na temperaturi koja ne prelazi 30 ° C. Nakon svake upotrebe olovku za injekciju Lixumium treba zatvoriti poklopcem kako bi se zaštitila od izlaganja svetlosti. Olovka za ubrizgavanje Lixumia ne sme se čuvati sa pričvršćenom iglom. Ne koristite olovku za injekciju Lixumia ako je bila smrznuta.

Olovku za injekciju štrcaljke Lixumia morate odložiti nakon 14 dana.

Nuspojava

Učestalost nuspojava (HP) određena je na sljedeći način: vrlo često: ≥10%, često: ≥1% - 76 tjedana) javljaju se s učestalošću> 5% (ako je njihova učestalost bila veća u bolesnika koji su uzimali Lixumia u usporedbi s pacijentima uzimanje svih drugih lijekova za usporedbu, uključujući placebo), kao i s učestalošću> 1% u bolesnika iz skupine Lixumia, ako je njihova učestalost bila više od 2 puta veća od incidencije ovog HP-a kod pacijenata koji su primali bilo koji od uporednih lijekova (uključujući placebo) .

Zarazne i parazitske bolesti

Gripa, infekcije gornjih disajnih puteva.

Poremećaji metabolizma i prehrane

Hipoglikemija koja se javlja s kliničkim simptomima (kada se Lixumia koristi u kombinaciji s oralnim hipoglikemijskim lijekom grupe sulfonilureje i / ili bazalnim inzulinom).

Poremećaji nervnog sistema

Gastrointestinalni poremećaji

Mučnina, povraćanje, proliv.

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva

U bolesnika koji su primali Lixumia u monoterapiji ili u kombinaciji s metforminom, hipoglikemija s kliničkim manifestacijama se često razvijala, a njegova učestalost u bolesnika koji su primali Lixumia bila je slična onoj kod placeba tijekom čitavog razdoblja liječenja.

U bolesnika kojima je ubrizgan Lixumia u kombinaciji s oralnim hipoglikemijskim lijekom grupe sulfonilureje ili bazalnim inzulinom, incidencija hipoglikemije koja se pojavila s kliničkim simptomima bila je vrlo česta.

Tokom čitavog razdoblja liječenja lijekom Lixumia, incidencija hipoglikemije koja se pojavila s kliničkim simptomima bila je nešto veća nego kod placeba, kada se Lixumia koristila u kombinaciji:

sa oralnim hipoglikemijskim lekom grupe sulfoniluree i metforminom,
bazalnom monoterapijom insulinom,
sa kombinacijom bazalnog inzulina i metformina.

Tokom čitavog razdoblja liječenja, kada se Lixumia koristila u kombinaciji s monoterapijom oralnim hipoglikemijskim lijekom grupe sulfonilureje, pojavila se hipoglikemija s kliničkim manifestacijama kod 22,7% bolesnika liječenih Lixumia-om i u 15,2% bolesnika koji su primali placebo.Kada se Lixumia koristila u trostrukoj kombinaciji sa oralnim hipoglikemijskim lijekom grupe sulfonilureje i bazalnim inzulinom, hipoglikemija s kliničkim manifestacijama pojavila se u 47,2% bolesnika liječenih liksisenatidom i u 21,6% bolesnika liječenih placebom.

Općenito, tokom čitavog razdoblja uzimanja lijeka u kontroliranim kliničkim ispitivanjima faze III, učestalost teške hipoglikemije s kliničkim manifestacijama odgovarala je „rijetkoj“ gradaciji (u 0,4% u bolesnika koji su primali Lixumia i u 0,2% u bolesnika koji su primali placebo) .

Gastrointestinalni poremećaji

Mučnina i povraćanje bili su najčešći slučajevi HP-a koji su prijavljeni tokom glavnog perioda lečenja od 24 nedelje. Incidencija mučnine bila je veća kod pacijenata liječenih lixumia (26,1%) nego u bolesnika liječenih placebom (6,2%). Incidencija povraćanja bila je i veća u bolesnika liječenih lixumia-om (10,5%) nego u bolesnika liječenih placebom (1,8%). Ovi HP-ovi uglavnom su bili blagi i prolazni te su se pojavili unutar prve 3 sedmice nakon početka liječenja. Tokom narednih sedmica, oni su se postepeno smanjivali.

U bolesnika liječenih Lixumia-om učestalost mučnine bila je niža (24,5%) nego u bolesnika liječenih exenatidom 2 puta dnevno (35,1%), a učestalost ostalih HP-a iz gastrointestinalnog trakta u oba grupe za liječenje su bile iste.

Reakcije na mjestu ubrizgavanja

Reakcije na mjestu ubrizgavanja u periodu od 24 tjedna liječenja primijećene su u 3,9% pacijenata koji su primali lixumia, dok su kod pacijenata koji su primali placebo, zabilježeni s učestalošću od 1,4%. Većina reakcija je bila blagog intenziteta i obično nije zaustavila liječenje.

Zbog potencijalno imunogenih svojstava lijekova koji sadrže proteine ili peptide, nakon liječenja lijekom Lixumia kod pacijenata moguće je stvaranje antitijela na lixisenatide. Na kraju razdoblja liječenja od 24 tjedna, u placebo kontroliranoj studiji, 69,4% bolesnika liječenih lixisenatidom imalo je pozitivne rezultate na prisustvo antitijela na lixisenatide. Međutim, promjena indeksa HbA 1c, u usporedbi s onom prije primjene lixisenatida, bila je ista, bez obzira na pozitivan ili negativan rezultat analize prisutnosti antitijela na lixisenatide. Od pacijenata liječenih liksisenatidom koji su imali HbA 1c ocjenu, 79,3% je imalo negativan test na prisustvo antitijela na liksisenatid ili je titar antitijela na liksisenatid bio ispod donje granice za njegovo kvantifikaciju, dok je preostalih 20,7% pacijenata imalo kvantitativni titri antitijela na lixisenatide.

Nisu postojale razlike u ukupnom sigurnosnom profilu kod pacijenata ovisno o statusu antitijela na liksisenatid, osim povećanja učestalosti reakcija na mjestu ubrizgavanja u bolesnika pozitivnih na antitijelo. Većina reakcija na mjestu ubrizgavanja bile su blage, bez obzira na prisustvo ili odsustvo antitijela na liksisenatid.

Nije bilo unakrsne imunološke reaktivnosti sa prirodnim glukagonom ili endogenim GLP-1.

Alergijske reakcije možda povezane s primjenom lixisenatida (poput anafilaktičkih reakcija, angioedema i urtikarije) tijekom glavnog razdoblja liječenja od 24 tjedna zabilježene su u 0,4% bolesnika liječenih Lixumia-om, u usporedbi s manje od 0,1% bolesnika u placebo grupi.

Prerano ukidanje lijeka

Učestalost prekida lijeka zbog neželjenih reakcija bila je 7,4% u skupini s Lixumia i 3,2% u skupini koja je primala placebo. Najčešća HP-a koja su dovela do povlačenja liječenja u grupi Lixumia bila su mučnina (3,1%) i povraćanje (1,2%).

Dozni oblik

Otopina za injekciju 0,05 mg / ml i 0,1 mg / ml

1 ml rastvora sadrži:

aktivna supstanca - liksisenatid 0,05 mg ili 0,10 mg

pomoćne tvari: 85% glicerin, natrijum acetat trihidrat, L-metionin, metakrezol, solna kiselina, natrijum hidroksid, voda za injekcije.

Prozirna bezbojna tečnost.

Farmakološka svojstva

Nakon potkožne primjene bolesnicima sa dijabetesom tipa 2, brzina apsorpcije liksisenatida je brza, bez obzira na primijenjenu dozu. Bez obzira na dozu i je li liksisenatid korišten u jednoj ili više doza, u bolesnika s dijabetesom tipa 2 prosječni tmax je od 1 do 3,5 sati. S obzirom na supkutanu primjenu lixisenatida u abdomen, bedra ili ramena, nema klinički značajne razlike u brzini apsorpcije.

Liksisenatid ima umeren stepen vezivanja (55%) za ljudske proteine.

Prividni volumen raspodjele nakon subkutane primjene liksisenatida (Vz / F) iznosi oko 100 L.

Biotransformacija i izlučivanje

Kao peptid, liksisenatid se izlučuje glomerularnom filtracijom praćenom tubularnom reapsorpcijom i daljnjim metaboličkim raspadom, što dovodi do stvaranja manjih peptida i aminokiselina koji se ponovo uvode u metabolizam proteina.

Nakon primjene višestrukih doza kod pacijenata s dijabetesom tipa 2, prosječni konačni poluživot eliminacije bio je oko 3 sata, a prosječni prividni klirens (CL / F) bio je oko 35 l / h.

Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega

U bolesnika s manjim (klirens kreatinina izračunato Cockcroft-Gault formulom bio je 60-90 ml / min), umjeren (klirens kreatinina je 30-60 ml / min) i ozbiljno oštećenje bubrega (klirens kreatinina bio je 15-30 ml / min), AUC (površina pod krivuljom koncentracije prema vremenu) porasla je za 46%, 51% i 87%, respektivno.

Pacijenti s oštećenom funkcijom jetre

Budući da se liksisenatid uglavnom izlučuje bubrezima, pacijenti s akutnim ili kroničnim oštećenjem bubrežne funkcije nisu sudjelovali u farmakokinetičkim ispitivanjima. Ne očekuje se da jetrena disfunkcija utječe na farmakokinetiku liksisenatida.

Spol nema klinički značajan utjecaj na farmakokinetiku lixisenatida.

Na osnovu rezultata farmakokinetičkih ispitivanja bolesnika kavkaske rase, japanskog i kineskog, etničko podrijetlo nema klinički značajan utjecaj na farmakokinetiku lixisenatida.

Dob nema klinički značajan učinak na farmakokinetiku liksisenatida. U farmakokinetičkoj studiji starijih osoba bez dijabetičara primjena liksisenatida 20 µg u skupini starijih bolesnika (11 bolesnika u dobi od 65 do 74 godine i 7 bolesnika u dobi od ≥ 75 godina), što dovodi do prosječnog porasta PPK liksisenatida za 29%, u usporedbi s 18 bolesnika starih 18 do 45 godina vjerojatno je povezan sa smanjenom funkcijom bubrega u starijoj skupini.

Tjelesna težina nema klinički značajan utjecaj na PPK indikator liksisenatida.

Učinak liksisenatida posreduje specifičnom interakcijom s GLP-1 receptorima, što dovodi do povećanja unutarstaničnog cikličnog adenosinofenofosfata (cAMP). Liksisenatid potiče lučenje inzulina kada poraste razine šećera u krvi, ali ne i kod normoglikemije, što ograničava rizik od hipoglikemije.

Istovremeno se potiskuje lučenje glukagona. Sa hipoglikemijom se zadržava rezervni mehanizam sekrecije glukagona. Lixisenatide usporava evakuaciju želuca, smanjujući brzinu kojom glukoza dobivena iz hrane dolazi u krvotok.

Kada se koristi jednom dnevno u bolesnika sa dijabetesom tipa 2, liksisenatid poboljšava kontrolu glikemije zbog neposrednih i produženih efekata smanjenja koncentracije glukoze nakon obroka i na prazan stomak.

Ovaj učinak na postprandijalnu glukozu potvrđen je u četvenedeljnom ispitivanju, u poređenju sa liraglutidom 1,8 mg jednom dnevno u kombinaciji sa metforminom. Pad početnog nivoa PPC indeksa od 0: 30–4: 30 h glukoze u plazmi nakon ispitnog obroka bio je:

–12,61 sati * mmol / L (-227,25 sati * mg / dL) u grupi sa liksisenatidom i

- 4,04 sata * mmol / L (–72,83 sata * mg / dL) u grupi liraglutida. Ovo je također potvrđeno u 8-tjednom ispitivanju u usporedbi s liraglutidom propisanim prije doručka u kombinaciji s inzulinom glargin sa ili bez metformina.

Klinička efikasnost i sigurnost

U završenim istraživanjima faze III, zabilježeno je da je na kraju glavnog razdoblja liječenja od 24 tjedna više od 90% populacije bolesnika bilo u mogućnosti održavati dozu održavanja Lixumia 20 µg jednom dnevno.

Dodatna kombinirana terapija oralnim antidijabetičkim lijekovima

Na kraju glavnog razdoblja liječenja lijekom Lixumia, u kombinaciji s metforminom, sulfonilureom, pioglitazonom ili kombinacijom ovih lijekova, pokazali su se statistički signifikantno smanjenim koncentracijama HbA1c u plazmi i 2-satnom postprandijalnom glukozom nakon ispitnog obroka u usporedbi s placebom. Smanjenje HbA1c bilo je značajno kada se lijek primjenjivao jednom dnevno, bez obzira na to koristi li se ujutro ili naveče. Takva izloženost HbA1c produžena je u dugoročnim studijama koje su trajale do 76 tjedana.

Postprandialna razina glukoze

Liječenje lixumijom dovelo je do smanjenja glukoze u roku od dva sata nakon ispitnog obroka, statistički superiornije u odnosu na placebo, bez obzira na osnovni tretman.

Na kraju glavnog razdoblja liječenja od 24 tjedna, terapija lixumia u kombinaciji s metforminom i / ili sulfonilurejom u svim kontroliranim ispitivanjima dovela je do stalne promjene tjelesne težine u rasponu od –1,76 kg do –2,96 kg.

Promjena tjelesne težine od početne razine u rasponu od - 0,38 kg do -1,80 kg primijećena je i kod pacijenata koji su primali liksisenatid u kombinaciji s izuzetno stabilnom dozom bazalnog inzulina, ili u kombinaciji s metforminom ili sulfonilureom.

U bolesnika koji su prvi put počeli koristiti inzulin, u grupi s liksisenatidom, tjelesna masa ostala je gotovo nepromijenjena, dok je u placebo skupini pokazano povećanje. U dugoročnim studijama koje traju do 76 tjedana, gubitak težine je bio stabilan.

Kliničke studije lixumia pokazuju poboljšane funkcije beta ćelija mjereno modelom procjene homeostatske beta stanice (HOMO-β / HOMA-β).

Procena kardiovaskularnog sistema

U svim ispitivanjima placeba kontroliranih u fazi III, pacijenti s dijabetesom tipa 2 nisu pokazali porast prosječnog broja otkucaja srca.

Stariji ljudi

Ljudi stari ≥70 godina

Lixisenatide značajno poboljšao nivo glikoziranog hemoglobina (HbA1c) (-0,64% u usporedbi s placebom, 95% interval pouzdanosti (CI): -0,810% do -0,464%, p

Nuspojave otopine Lixumium

Sažetak profila sigurnosti

Više od 2600 pacijenata u 8 velikih placebo kontroliranih studija ili III faze sa aktivnom kontrolom primilo je Lixumia ili u monoterapiji ili u kombinaciji sa metforminom, sulfonilurejom (sa ili bez metformina) ili bazalnim insulinom (sa ili bez metformina ili sa sulfonilurejom) ili bez njega).

Najčešće prijavljene neželjene reakcije tokom kliničkih ispitivanja bili su mučnina, povraćanje i proliv. Reakcije su bile uglavnom blage i prolazne.

Bilo je i slučajeva hipoglikemije (kada se Lixumia koristila u kombinaciji sa sulfonilurejom i / ili bazalnim insulinom) i glavobolje. Alergijske reakcije zabilježene su u 0,4% pacijenata koji su koristili Lixumia.

Ispod su nuspojave koje su se pojavile s učestalošću> 5%, ako je učestalost pojave bila veća kod pacijenata koji su primali Lixumia nego među pacijentima koji su primali sve uporedne lijekove, također su uključene i nuspojave s učestalošću od ≥ 1% u skupini bolesnika koji su primali Lixumia, ako je učestalost pojave bila 2 puta veća od učestalosti među skupinom pacijenata koji su primali sve uporedne lijekove.

Neželjene reakcije utvrđene u placebo kontroliranim ispitivanjima i fazi III ispitivanja s aktivnom kontrolom tokom čitavog razdoblja liječenja (uključujući razdoblje izvan glavnog razdoblja liječenja od 24 tjedna u studijama s cijelim liječenjem ≥ 76 tjedana).

hipoglikemija (u kombinaciji sa sulfonilurejom i / ili bazalnim insulinom)

glavobolja

mučnina, povraćanje, proliv

Često (≥ 1/100 do 5% masnoće plaće bolsan zhalymsyz reakcionar berylgen, lovac payda boli žilígí barlyқ salistyru droga taryn alғan edelushíler toptara arasynda zhílíndydydydelda 1%

Placebo-baқılanatyn әne belsendi baқylanatyn III faza er zertteulerde bүkíl emdela kezeңi boyina (bүkíl emdeudíң ≥ 76 aptasynda zertteulerde negizy-24

Posebna uputstva

Tokom čitavog razdoblja liječenja lijekom Lixumia, incidencija hipoglikemije koja se pojavila s kliničkim simptomima bila je nešto veća nego kod placeba, kada se Lixumia koristila u kombinaciji:

- oralnim hipoglikemijskim lijekom grupe sulfoniluree i metforminom,

- monoterapijom bazalnim insulinom,

- sa kombinacijom bazalnog inzulina i metformina.

Tokom čitavog razdoblja liječenja, kada se Lixumia koristila u kombinaciji s monoterapijom oralnim hipoglikemijskim lijekom grupe sulfoniluree, pojavila se hipoglikemija s kliničkim manifestacijama kod 22,7% bolesnika liječenih Lixumia-om i u 15,2% bolesnika koji su primali placebo. Kada se Lixumia koristila u trostrukoj kombinaciji sa oralnim hipoglikemijskim lijekom grupe sulfoniluree i bazalnim inzulinom, hipoglikemija s kliničkim manifestacijama pojavila se u 47,2% bolesnika liječenih liksisenatidom i u 21,6% bolesnika liječenih placebom.

Zbog potencijalno imunogenih svojstava lijekova koji sadrže proteine ili peptide, nakon liječenja lijekom Lixumia kod pacijenata moguće je stvaranje antitijela na lixisenatide. Na kraju razdoblja liječenja od 24 tjedna, u placebo kontroliranim studijama, 69,4% bolesnika liječenih liksisenatidom imalo je pozitivne rezultate na prisustvo antitijela na liksisenatid.Međutim, promjena indeksa HbA1c, u usporedbi s onom prije primjene lixisenatida, bila je ista, bez obzira na pozitivan ili negativan rezultat analize prisutnosti antitijela na lixisenatide. Od pacijenata liječenih liksisenatidom s ocjenom HbA1c 79,3% je imalo negativan test na prisustvo antitijela na liksisenatid ili je titar antitijela na liksisenatid bio ispod donje granice njegove kvantifikacije, a ostalih 20,7% bolesnika imalo je kvantitativnu količinu detektirajući titre antitijela na lixisenatide.

Nije bilo unakrsne imunološke reaktivnosti sa prirodnim glukagonom ili endogenim GLP-1.

Doziranje i primjena

Početna doza: doziranje počinje s 10 mcg Lixumia jednom dnevno tokom 14 dana.

Doza održavanja: primjena fiksne doze održavanja od 20 mcg Lixumia jednom dnevno započinje 15. dana.

Za dozu održavanja koristi se otopina za ubrizgavanje Lixumia od 20 mcg. Za početnu dozu koristi se otopina od 10 μg injekcije Lixumia.

Liksumiya se unosi jednom dnevno, sat vremena prije bilo kakvog obroka. Poželjno je da se injekcija lixumia izvodi svakodnevno prije istog obroka, kad je odabrano najprikladnije vrijeme primjene. Ako se propusti doza Lixumia, injekciju je potrebno učiniti sat vremena prije sljedećeg obroka.

Kada se prepisuje Lixumia, pored tretmana metforminom, trenutna doza metformina može ostati nepromijenjena.

Prilikom propisivanja Lixumia, pored primanja liječenja sulfonilureom ili bazalnim inzulinom, može se smanjiti doza sulfonilureje ili bazalnog inzulina radi smanjenja rizika od hipoglikemije.

Lixumia se ne smije propisivati u kombinaciji s bazalnim inzulinom i sulfonilurejom zbog povećanog rizika od hipoglikemije (vidjeti „Posebna uputstva“).

Upotreba Lixumia ne zahtijeva posebno praćenje razine glukoze u krvi. Međutim, kada se koristi u kombinaciji sa sulfonilurejom ili bazalnim inzulinom, možda će biti potrebno praćenje glukoze u krvi ili samokontrola glukoze u krvi kako bi se prilagodila doza sulfonilureje ili bazalnog inzulina.

Na osnovu dobi, prilagođavanje doze nije potrebno.

Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega

U bolesnika s blagom ili umjereno oslabljenom funkcijom bubrega, prilagođavanje doze nije potrebno. Nema terapijskog iskustva u bolesnika s teško oštećenom funkcijom bubrega (klirens kreatinina manji od 30 ml / min) ili u bolesnika s bubrežnim stadijem u krajnjem stadijumu, pa se iz tih razloga Lixumia ne preporučuje za ove skupine bolesnika.

Pacijenti s oštećenom funkcijom jetre

Za bolesnike s oštećenom funkcijom jetre, prilagođavanje doze nije potrebno. Pedijatrijska populacija

Sigurnost i efikasnost liksisenatida kod djece i adolescenata mlađih od 18 godina nisu utvrđene. Nema dostupnih podataka.

Put administracije

Lycumum je indiciran za potkožno davanje u bedar, želudac ili rame. Ne možete ući intravenski ili intramuskularno.

Lixumia se ne smije koristiti ako je bila smrznuta. Liksumiya se može koristiti sa jednokratnim iglama od 29 do 32 kalibra za olovku za špriceve. Igle olovke za šprice nisu uključene.

Potrebno je uputiti pacijenta da nakon svake upotrebe iglu izbaci u skladu sa zahtjevima lokalnog zakonodavstva o odlaganju i pohrani olovku za štrcaljku bez ubačene igle. To pomaže u sprečavanju kontaminacije i začepljenja igle. Olovka je namenjena za upotrebu samo jednom pacijentu.

Bilo koji neiskorišteni lijek ili materijalni otpad mora se zbrinuti u skladu s lokalnim zakonima o odlaganju.

U nedostatku studija kompatibilnosti, lijek se ne smije miješati sa drugim lijekovima.

Interakcije lijekova

Liksisenatid je peptid koji se ne metabolizira uz sudjelovanje citokroma P450. U ispitivanjima in vitro, liksisenatid nije uticao na aktivnost ispitivanih izoenzima citokroma P450 ili na prenosnike ljudi.

Usporavanje evakuacije želučanog sadržaja primjenom lixisenatida može smanjiti brzinu apsorpcije oralno primijenjenih lijekova. Treba pažljivo nadzirati pacijente koji primaju lijekove sa uskim terapeutskim indeksom ili lijekovima koji zahtijevaju pažljivo kliničko praćenje, posebno kada započinju liječenje liksisenatidom. Za liksisenatid treba uzimati ove lijekove na uobičajen način. Ako takve lijekove treba uzimati s hranom, pacijentima treba savjetovati da ih uzimaju s hranom kad god je to moguće kada se liksisenatid ne koristi.

Za oralne lijekove, poput antibiotika, koji posebno s obzirom na djelotvornost ovise o pragovnoj koncentraciji, pacijentima treba savjetovati da uzimaju najmanje 1 sat prije ili 4 sata nakon injekcije liksisenatida.

Enterično topljivi oblici doziranja koji sadrže tvari osjetljive na probavu u želucu trebaju se koristiti 1 sat prije ili 4 sata nakon ubrizgavanja lixisenatida.

Paracetamol je korišten kao model lijeka za procjenu učinka lixisenatida na evakuaciju želučanog sadržaja. Nakon korištenja pojedinačne doze 1000 mg paracetamola, površina ispod krivulje (PPC) i t1 / 2 paracetamola ostala je nepromijenjena, bez obzira na vrijeme njegove upotrebe (prije ili nakon ubrizgavanja liksisenatida). Kada se koristio 1 sat ili 4 sata nakon 10 μg lixisenatida, parametar Cmax paracetamol smanjio se za 29%, odnosno 31%, a prosječna vrijednost tmax je usporila, odnosno za 2,0 i 1,75 sati. Uz upotrebu 20 μg doze održavanja, predviđeno je daljnje usporavanje tmax-a i smanjenje Cmax paracetamola.

Nije bilo efekta na Cmax i tmax paracetamola kada je paracetamol korišten 1 sat prije upotrebe liksisenatida.

S obzirom na gornje podatke, nema potrebe za prilagodbom doza paracetamola, ali treba razmotriti produžetak Tmax-a koji je primijećen kada je paracetamol namijenjen 1-4 sata nakon uzimanja liksisenatida kada je za djelotvornost potrebno brzo djelovanje.

Nakon primjene pojedinačne doze oralnog kontraceptiva (etinil estradiol 0,03 mg / levonorgestrel 0,15 mg) 1 sat prije ili 11 sati nakon primjene 10 μg liksisenatida, Smax, PPC, t1 / 2 i tmax etinil estradiola i levonorgestrela ostali su nepromijenjeni.

Primjena oralne kontracepcije 1 sat ili 4 sata nakon primjene liksisenatida nije utjecala na AUC i t1 / 2 etil-estradiola i levonorgestrela, dok se Cmax etil-estradiola smanjio, odnosno za 52%, odnosno 39%, a Cmax levonorgestrela smanjen je za 46%, i 20%, a prosječna vrijednost tmaxa usporila je za 1-3 sata.

Smanjenje Cmax-a ima ograničenu kliničku važnost i nije potrebno prilagođavanje doze oralnog kontraceptiva.

Kada se koristi 20 µg liksisenatida u kombinaciji sa 40 mg atorvastatina ujutro tokom 6 dana, efekat atorvastatina se nije mijenjao, dok se Cmax smanjio za 31%, a tmax povećao za 3,25 sati.

Takvo povećanje za tmax nije primijećeno ako se atorvastatin koristi uvečer, a liksisenatid ujutro, ali su PPK i Cmax atorvastatina porasli za 27% i 66%.

Ove promjene nisu klinički značajne, te stoga nije potrebno prilagođavanje doze atorvastatina kada se primjenjuje u kombinaciji s liksisenatidom.

Varfarin i drugi derivati kumarina

Nakon istodobne primjene 25 mg varfarina s višestrukim dozama liksisenatida 20 μg, nije došlo do učinka na AUC ili INR (međunarodni normalizirani omjer), dok se Cmax smanjio za 19%, a tmax povećao na 7 sati.

Na temelju ovih rezultata prilagodba doze varfarina nije potrebna kada se koristi u kombinaciji s liksisenatidom, međutim, tijekom početka ili na kraju liječenja liksisenatidom preporučuje se često praćenje INR-a kod pacijenata koji uzimaju varfarin i / ili derivate kumarina.

Nakon kombinirane primjene liksisenatida 20 µg i 0,25 mg digoksina u ravnotežnom stanju, PPC digoksina se nije promijenio. Vrijednost tmax digoksina povećala se za 1,5 sata, a vrijednost Cmax smanjila se za 26%.

Na osnovu ovih rezultata, prilagođavanje doze digoksina nije potrebno kada se koristi u kombinaciji s liksisenatidom.

Nakon kombinirane primjene liksisenatida 20 µg i 5 mg ramiprila tokom 6 dana, PPK ramipril porastao je za 21%, dok je Cmax smanjen za 63%. Indeksi PPC i Cmax aktivnog metabolita (ramiprilat) nisu se promijenili. Tmax ramiprila i ramiprilata porastao je za otprilike 2,5 sata.

Na temelju ovih rezultata prilagodba doze ramiprila nije potrebna kada se primjenjuje u kombinaciji s liksisenatidom.

Predoziranje

Tokom kliničkih ispitivanja, doze liksisenatida do 30 mcg primjenjivane su dva puta dnevno pacijentima sa dijabetesom tipa 2 u studiji od 13 tjedana. Zabilježena je povećana učestalost probavnih smetnji.

U slučaju predoziranja, u skladu s kliničkim znakovima i simptomima, pacijent treba započeti odgovarajuće potporno liječenje, a dozu liksisenatida smanjiti na propisanu dozu.