Clopidogrel teva

Farmakološka grupa

Antitrombotička sredstva. Sredstva protiv trombocita Šifra ATX B01A C04.

Prevencija aterotromboze kod odraslih

• u bolesnika koji su imali infarkt miokarda (početak liječenja je nekoliko dana, ali najkasnije 35 dana nakon početka), ishemijski moždani udar (početak liječenja je 7 dana, ali najkasnije 6 mjeseci nakon početka) ili kojima je dijagnosticirana bolest periferne arterije (oštećenje arterija i aterotromboza sudova donjih ekstremiteta),
• kod pacijenata sa akutnim koronarnim sindromom (ACS):
• s akutnim koronarnim sindromom bez povišenja ST segmenta (nestabilna angina ili infarkt miokarda bez Q talasa), uključujući i bolesnike koji su podvrgnuti mahunanju tokom perkutane koronarne angioplastike, u kombinaciji s acetilsalicilnom kiselinom (ASA)
• s akutnim infarktom miokarda s povišenjem ST segmenta, u kombinaciji s acetilsalicilnom kiselinom (kod bolesnika koji primaju standardne lijekove i kojima je prikazana trombolitička terapija).

Prevencija aterotrombotskih i tromboembolijskih događaja u atrijskoj fibrilaciji:

• klopidogrel u kombinaciji sa ASA indiciran je u odraslih bolesnika s atrijskom fibrilacijom, koji imaju barem jedan faktor rizika za nastanak vaskularnih događaja kod kojih postoje kontraindikacije za liječenje antagonistima vitamina K (AVK) i koji imaju nizak rizik od krvarenja, za prevenciju aterotrombotskih i tromboemboličkih događaja uključujući moždani udar.

Doziranje i primjena

Odrasli, uključujući starijih bolesnika. Klopidogrel se propisuje 75 mg 1 puta dnevno, bez obzira na unos hrane.

Liječenje klopidogrelom kod pacijenata sa ACS bez podizanja segmenta ST (nestabilna angina pektoris ili infarkt miokarda bez Q vala na EKG-u) započinju s jednom dozirnom dozom od 300 mg, a zatim nastavljaju s dozom od 75 mg jednom dnevno (s acetilsalicilnom kiselinom (ASA) u dozi od 75 325 mg / dan). Budući da upotreba većih doza ASA povećava rizik od krvarenja, preporučuje se ne prekoračiti dozu acetilsalicilne kiseline od 100 mg. Optimalno trajanje liječenja nije utvrđeno. Zabilježene su prednosti korištenja lijeka do 12 mjeseci, a maksimalan učinak zabilježen je nakon 3 mjeseca liječenja.

Bolesno s akutnim infarktom miokarda sa povišenjem ST segmenta klopidogrel se propisuje 75 mg jednom dnevno, počevši od pojedinačne doze od 300 mg u kombinaciji s ASA, sa ili bez trombolitičkih lijekova. Liječenje bolesnika starijih od 75 godina započinje bez punjene doze klopidogrela. Kombinacijsku terapiju treba započeti što je prije moguće nakon pojave simptoma i nastaviti najmanje četiri tjedna. Prednosti upotrebe kombinacije klopidogrela s ASA-om duže od četiri tjedna s ovom bolešću nisu proučavane.

Za bolesnike s atrijskom fibrilacijom koristi se klopidogrel u jednoj dozi od 75 mg. Zajedno s klopidogrelom, treba započeti i nastaviti s primjenom ASA-a (u dozi od 75-100 mg dnevno).

U slučaju da nedostaje doza:

• ako je prošlo manje od 12:00 od trenutka kada je bilo potrebno uzeti sljedeću dozu, pacijent treba odmah uzeti propuštenu dozu, a sljedeću dozu treba uzeti u uobičajeno vrijeme,
• ako je prošlo više od 12:00, pacijent bi trebao uzeti sljedeću sljedeću dozu u uobičajeno vrijeme, ali ne dvostruko, kako bi nadoknadio propuštenu dozu.

Zatajenje bubrega . Terapijsko iskustvo upotrebe lijeka kod pacijenata s bubrežnim zatajenjem je ograničeno.

Zatajenje jetre . Terapijsko iskustvo upotrebe lijeka kod pacijenata s umjerenim bolestima jetre i mogućnost hemoragijske dijateze je ograničeno.

Neželjene reakcije

Objavljeno je da je krvarenje uobičajena neželjena reakcija i često se javljala u prvom mjesecu liječenja.

Neželjene reakcije raspodjeljuju se između organa, učestalost njihove pojave definirana je na sljedeći način: često (od ³ 1/100 do ≤ 1/10), rijetko (od ³ 1/1000 do ≤ 1/100), rijetko (od ³ 1/10 000 do ≤ 1/1000), vrlo rijetko (obavijesti Pretplatite se

Dozni oblik

Filmsko obložene tablete 75 mg

Jedna tableta sadrži

aktivna tvar: klopidogrel hidrosulfat 97.857 mg,

ekvivalentno klopidogrelu 75,00 mg

pomoćni sastojci: laktoza monohidrat (200 mesh), mikrokristalna celuloza (Avicel PH 101), hidroksipropil celuloza (Klucel LF), mikrokristalna celuloza (Avicel PH 112), krospovidon (Collidon CL), hidrogenirano biljno ulje tipa I (sterotex-dritex) lauril sulfat

sastav školjke: laktoza monohidrat, hipromeloza 15 cP, titan dioksid (E171), polietilen glikol 4000, željezo oksid crveno (E172), željezo oksid žuto (E172), indigotin (E 132, indigo karmin aluminijumski lak FD&C plavi br. 2)

Tablete su filmom obložene od svijetlo ružičaste do ružičaste boje, u obliku kapsule, s oznakom "93" na jednoj i "7314" na drugoj strani.

Farmakološka svojstva

Nakon oralne primjene klopidogrel se brzo apsorbira iz gastrointestinalnog trakta. Prosječne vršne razine nepromijenjenog klopidogrela (približno 2,2-2,5 ng / ml nakon jedne doze od 75 mg) dostižu se 45 minuta nakon uzimanja lijeka. Apsorpcija utvrđena bubrežnom eliminacijom klopidogrel metabolita je najmanje 50%.

Klopidogrel i njegov glavni (neaktivni) cirkulirajući metabolit u krvi tvore reverzibilnu vezu s proteinima ljudske plazme (98% i 94%, respektivno). Vezivanje nije zasićeno u širokom rasponu koncentracija.

Klopidogrel se podvrgava intenzivnom metabolizmu u jetri. Klopidogrel se metabolizira na dva glavna načina: jedan se posreduje esterazama i dovodi do hidrolize s formiranjem neaktivnog derivata karboksilne kiseline (85% metabolita u krvotoku), a drugi je posredovan različitim P450 citokromima. Prvo, klopidogrel se metabolizira u intermedijarni metabolit, 2-okso-klopidogrel. Naknadni metabolizam intermedijarnog metabolita 2-okso-klopidogrela dovodi do stvaranja aktivnog metabolita, tiolnog derivata klopidogrela. Taj metabolički put posreduju CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 i CYP2B6. Aktivni metabolit tiola veže se brzo i nepovratno za receptore trombocita i tako inhibira agregaciju trombocita.

Cmax aktivnog metabolita povećava se za 2 puta, kako nakon jednokratne doze klopidogrela 300 mg, tako i nakon uzimanja održavajuće doze od 75 mg tokom 4 dana. Cmax se opaža približno 30-60 minuta nakon primene.

Nakon uzimanja klopidogrela, otprilike 50% izlučuje se mokraćom i približno 46% s izmetom u roku od 120 sati nakon primjene. Nakon jednokratne oralne doze od 75 mg, poluživot eliminacije klopidogrela iznosi otprilike 6 sati. Poluživot glavnog (neaktivnog) metabolita koji cirkuliše u krvi je 8 sati nakon jedne i ponovljene primjene.

CYP2C19 je uključen u stvaranje i aktivnog metabolita i intermedijarnog metabolita, 2-okso-klopidogrela. Farmakokinetika i antiagregacijski učinci aktivnog metabolita klopidogrela variraju u zavisnosti od genotipa CYP2C19.

Alel CYP2C19 * 1 odgovara potpuno funkcionalnom metabolizmu, dok aleli CYP2C19 * 2 i CYP2C19 * 3 nisu funkcionalni. Aleli CYP2C19 * 2 i CYP2C19 * 3 čine većinu alela sa smanjenom funkcijom u evropskim (85%) i azijskim (99%) sporim metabolizatorima. Ostali aleli povezani s odsutnim ili smanjenim metabolizmom su rjeđi i uključuju CYP2C19 * 4, * 5, * 6, * 7 i * 8. Prevalencija CYP2C19 alela, što je rezultiralo umjerenim i sporim metabolizmom CYP2C19, bila je različita ovisno o rasi / etničkoj pripadnosti. Za azijsku populaciju dostupni su ograničeni literaturni podaci, što nam ne omogućuje procjenu utjecaja genotipizacije CYP2C19 na klinički ishod događaja.

Pacijent sa statusom sporog metabolizatora imaće dva alela s izgubljenom funkcijom, kao što je gore opisano. Učestalost genotipa sporog metabolizatora CYP2C19 iznosi otprilike 2% za Europljane, 4% afričke rase i 14% kineskog porijekla. Postoje testovi za utvrđivanje pacijentovog genotipa CYP2C19.

Nisu bile značajne razlike u izloženosti aktivnom metabolitu i u prosječnom suzbijanju agregacije trombocita (PAT) između ultra brzih, brzih i srednjih metabolizatora. U sporim metabolizatorima, izloženost aktivnog metabolita manja je za 63-71% u odnosu na brze metabolizatore. Nakon primjene režima doziranja od 300 mg / 75 mg primijećeno je smanjenje reakcije protiv trombocita u sporim metabolizatorima, pri čemu je prosječni PAT (5 µM ADP) 24% (24 sata) i 37% (dan 5) u odnosu na 39% PAT (24 sata) ) i 58% (5. dan) brzih metabolizatora i 37% (24 sata) i 60% (5. dan) srednjih metabolizatora. Kada su spori metabolizatori u režimu od 600 mg / 150 mg, izloženost aktivnom metabolitu je veća nego u režimu od 300 mg / 75 mg. Pored toga, PAT je 32% (24 sata) i 61% (dan 5), što je više nego sporim metabolizatorima koji su bili u režimu od 300 mg / 75 mg, ali slični drugim skupinama CYP2C19 metabolizatora koji su u režimu od 300 mg / 75 mg Nije utvrđen odgovarajući režim doziranja za ovu populaciju bolesnika.

Izloženost aktivnom metabolitu smanjuje se za 28% u srednjim metabolizatorima i za 72% u sporim metabolizatorima, dok se supresija agregacije trombocita (5 µM ADP) smanjuje s razlikom u PAT-u od 5,9%, odnosno 21,4%, u usporedbi s brzim metabolizatori.

Farmakokinetika aktivnog metabolita klopidogrela u ovim posebnim populacijama (s oštećenom funkcijom jetre i bubrega) nije poznata.

Poremećena bubrežna funkcija

Nakon opetovanih doza klopidogrela od 75 mg dnevno u bolesnika s teškom bubrežnom bolešću (klirens kreatinina od 5 do 15 ml / min), supresija agregacije trombocita uzrokovana ADP-om (adenosin-difosfatom) je slabija (25%) nego u zdravih ispitanika, međutim, produženje vremena krvarenje je slično vremenu krvarenja kod zdravih ispitanika koji su primali 75 mg klopidogrela dnevno. Osim toga, dobra je klinička tolerancija kod svih bolesnika.

Poremećena funkcija jetre

Nakon ponovljenih doza klopidogrela od 75 mg dnevno tijekom 10 dana u bolesnika s teško oslabljenom funkcijom jetre, inhibicija agregacije trombocita uzrokovana ADP-om slična je onoj kod zdravih ispitanika. Prosječno produljenje vremena krvarenja u obje skupine je također nepromijenjeno.

Klopidogrel je prekursor aktivne supstance, čiji je jedan od metabolita inhibitor agregacije trombocita.Klopidogrel se metabolizira enzimima CYP2C19, što rezultira stvaranjem aktivnog metabolita koji inhibira agregaciju trombocita. Aktivni metabolit klopidogrela selektivno inhibira vezivanje adenozin-difosfata (ADP) na njegov trombocitni receptor P2Y12 i naknadnu aktivaciju glikoproteinskog kompleksa GPIIb / IIIa uzrokovanog ADP-om, čime se sprječava agregacija trombocita. Zbog nepovratnosti vezivanja, pogođeni trombociti su oštećeni do kraja života (otprilike 7-10 dana), a normalna funkcija trombocita se vraća brzinom koja odgovara ciklusu trombocita. Agregacija trombocita uzrokovana agonistima osim ADP-a također se suzbija blokirajući pojačavanje aktivacije trombocita izlaganjem oslobođenom ADP-u.

Budući da se aktivni metabolit formira upotrebom enzima CYP450, od kojih su neki polimorfni ili suzbijeni drugim ljekovitim spojevima, nisu svi pacijenti dovoljni stupanj supresije trombocita.

Ponavljane doze od 75 mg dnevno od prvog dana dovode do značajne inhibicije agregacije trombocita uzrokovane ADP-om. Inhibicijski učinak se pojačava progresivno i dostiže ravnotežno stanje za 3-7 dana. U fazi ravnoteže opaža se prosječni nivo inhibicije u dozi od 75 mg na dan, a kreće se od 40% do 60%. Skupljanje trombocita i vrijeme krvarenja postepeno se vraća na prvobitnu razinu, obično 5 dana nakon otkazivanja liječenja.

Prevencija aterotrombotskih događaja:

- kod pacijenata sa infarktom miokarda (od nekoliko dana do

Doziranje i primjena

Klopidogrel-Teva propisuje se oralno bez obzira na unos hrane.

Za odrasle i starije bolesnike propisan je klopidogrel-Teva u jednoj dozi od 75 mg.

U akutnom koronarnom sindromu bez podizanja ST segmenta (nestabilna angina ili infarkt miokarda bez Q talasa), lijek se propisuje s jednom dozirnom dozom od 300 mg. Doza održavanja iznosi 75 mg dnevno (u kombinaciji s acetilsalicilnom kiselinom u dozi od 75-325 mg / dan) tokom 12 mjeseci. Maksimalni terapeutski učinak uočava se nakon 3 mjeseca. Ne preporučuje se prekoračenje doze acetilsalicilne kiseline veće od 100 mg, zbog povećanog rizika od krvarenja.

U akutnom infarktu miokarda s povećanjem ST segmenta lijek se propisuje u dozi od 75 mg dnevno (u kombinaciji s acetilsalicilnom kiselinom) počevši s jednom dozom punjenja od 300 mg, sa ili bez trombolitičkih lijekova. U bolesnika starijih od 75 godina liječenje Clopidogrel-Teva provodi se bez upotrebe jedne jedinične doze. Kombinacijsku terapiju treba započeti što je prije moguće nakon pojave simptoma i nastaviti najmanje 4 tjedna.

Kod atrijske fibrilacije lijek se propisuje kao jednokratna doza od 75 mg, u kombinaciji sa acetilsalicilnom kiselinom 75-100 mg dnevno.

Ako preskočite uzimanje lijeka manje od 12 sati od uobičajenog rasporeda, pacijent treba odmah uzeti dozu, a zatim uzeti sljedeću dozu u uobičajeno zakazano vrijeme. Ako je prošlo više od 12 sati, pacijent treba uzeti dozu lijeka u uobičajeno zakazano vrijeme, ne smije uzimati dvostruku dozu.

Poremećena bubrežna funkcija

Iskustvo liječenja klopidogrelom u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega je ograničeno. Stoga se u slučaju takvih bolesnika lijek treba primjenjivati ​​s oprezom.

Poremećena funkcija jetre

Iskustvo u korištenju leka u bolesnika sa oštećenom funkcijom jetre umjerene jačine, skloni hemoragičnoj dijatezi je ograničeno. S tim u vezi, u ovoj populaciji lijek treba koristiti oprezno.

Nuspojave

Krvarenje je najčešća nuspojava zabilježena i u kliničkim ispitivanjima i u periodu nakon stavljanja lijeka u promet, gdje je zabilježena uglavnom u prvom mjesecu liječenja.

Nuspojave zabilježene u kliničkim ispitivanjima ili prijavljene u spontanim izvještajima navedene su u nastavku.

Kontraindikacije

- Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na komponente lijeka

- teška disfunkcija jetre

- akutno krvarenje (čir na želucu, intrakranijalno krvarenje)

- intolerancija na galaktozu, nedostatak Lapp laktaze ili malapsorpciju glukoze i galaktoze

- trudnoća i dojenje

- djeca mlađa od 18 godina

Interakcije lijekova

Oralni antikoagulansi: istodobna primjena klopidogrela sa oralnim antikoagulansima se ne preporučuje, jer ova kombinacija može povećati krvarenje. Unatoč činjenici da uzimanje 75 mg klopidogrela dnevno ne mijenja farmakokinetiku S-varfarina ili međunarodni normalizirani omjer (INR) kod pacijenata koji dugo uzimaju varfarin, istodobna primjena klopidogrela i varfarina povećava rizik od krvarenja uslijed djelovanja oba na hemostazu droga.

Inhibitori glikoproteina IIb / IIIa: klopidogrel treba koristiti s oprezom kod pacijenata koji istodobno primaju inhibitore glikoproteina IIb / IIIa.

Acetilsalicilna kiselina (ASA): ASA ne mijenja klopidogrel-induciranu inhibiciju agregacije trombocita induciranu ADP-om, međutim, klopidogrel pojačava učinak ASA na agregaciju trombocita induciranu kolagenom. Međutim, istodobna primjena ASA u količini od 500 mg dva puta dnevno tijekom dana ne uzrokuje značajno povećanje vremena krvarenja zbog klopidogrela. Između klopidogrela i acetilsalicilne kiseline moguća je farmakodinamička interakcija koja dovodi do povećanog rizika od krvarenja. Stoga bi istodobnu upotrebu ovih lijekova trebalo provoditi s oprezom. Međutim, klopidogrel i ASA propisuju se zajedno do jedne godine.

Heparin: klopidogrel ne zahtijeva promjenu doze heparina ili ne utječe na učinak heparina na koagulaciju krvi. Istodobna primjena heparina ne utječe na inhibiciju agregacije trombocita uzrokovanu klopidogrelom. Između klopidogrela i heparina moguća je farmakodinamička interakcija koja dovodi do povećanog rizika od krvarenja. Stoga bi istodobnu upotrebu ovih lijekova trebalo provoditi s oprezom.

Trombolitička sredstva: sigurnost istodobne primjene klopidogrela s fibrin-specifičnim i nefibrinim specifičnim trombolitičkim agensima i heparinima proučavana je u bolesnika s akutnim infarktom miokarda. Učestalost klinički značajnih krvarenja ostaje slična onoj koja je zabilježena primjenom trombolitičkih lijekova i heparina zajedno s ASA.

Nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAID): kombinirana primjena klopidogrela i naproksena povećava latentni gubitak krvi iz gastrointestinalnog trakta. Međutim, zbog nedostatka dovoljnih kliničkih studija o interakcijama s drugim NSAID-ovima, trenutno nije jasno je li povećani rizik od krvarenja u probavnom sustavu karakterističan za sve NSAID. Stoga, istodobna primjena NSAID-a (uključujući COX-2 inhibitore) i klopidogrela zahtijeva oprez.

Još jedna istodobna terapija: s obzirom da se klopidogrel metabolizira u njegov aktivni metabolit djelomično koristeći CYP2C19, očekuje se da će upotreba lijekova koji suzbijaju aktivnost ovog enzima dovesti do smanjenja koncentracije u lijeku aktivnog metabolita klopidogrela. Klinički značaj ove interakcije nije jasan.Kao predostrožnost, istodobnu upotrebu lijekova koji suzbijaju CYP2C19 treba odbaciti.

Lijekovi koji suzbijaju CYP2C19 uključuju omeprazol i esomeprazol, fluvoksamin, fluoksetin, moklobemid, vorikonazol, flukonazol, tiklopidin, ciprofloksacin, cimetidin, karbamazepin, okskarbazepin i kloramfenikol.

Inhibitori protonske pumpe (PPI):

Omeprazol u dozi od 80 mg jednom dnevno, uziman istovremeno s klopidogrelom, ili s 12-satnim intervalom između doza dva lijeka, smanjuje izloženost aktivnom metabolitu za 45% (opterećenje doze) i 40% (doza održavanja). Smanjenje sa 39% (opterećenje doze) i 21% (doza održavanja) povezano je sa smanjenjem supresije agregacije trombocita. Očekuje se da će esomeprazol, uzet istovremeno s klopidogrelom, smanjiti izloženost aktivnom metabolitu. Kao predostrožnost, omeprazol ili esomeprazol se ne smiju koristiti istovremeno s klopidogrelom.

Manje izraženo smanjenje izloženosti metabolitima uočeno je u slučaju pantoprazola i lanzoprazola.

Koncentracije aktivnog metabolita u plazmi smanjuju se za 20% (opterećenje doze) i za 14% (doza održavanja) tijekom liječenja pantoprazolom u dozi od 80 mg jednom dnevno. Ovo je popraćeno smanjenjem prosječne inhibicije agregacije trombocita za 15%, odnosno 11%. To znači da se klopidogrel može koristiti sa pantoprazolom.

Nema dokaza da drugi lijekovi za snižavanje želučane kiseline, poput blokatora receptora H2 (s izuzetkom cimetidina, koji je inhibitor CYP2C19) ili antacidi, ometaju aktivnost klopidogrela protiv trombocita.

Ostali lijekovi:

Nema klinički važnih farmakodinamičkih interakcija kada se uzima klopidogrel s atenololom ili nifedipinom ili s obje ove tvari. Istodobna primjena fenobarbitala ili estrogena takođe ne utječe značajno na farmakodinamičku aktivnost klopidogrela.

Farmakokinetika digoksina i teofilina se ne mijenja istodobnom primjenom s klopidogrelom.

Antacidi ne mijenjaju stepen apsorpcije klopidogrela.

Fenitoin i tolbutamid, koji se metabolizuju CYP2C9, mogu se sigurno koristiti s klopidogrelom.

Ispitivanja interakcije klopidogrela s drugim lijekovima, koja se obično propisuju pacijentima s aterotrombozom (pored lijekova o kojima je riječ gore) nisu provedena. Međutim, za pacijente koji su sudjelovali u kliničkim ispitivanjima klopidogrela koji su uzimali, zajedno s klopidogrelom, širok izbor lijekova, nije bilo klinički značajnih štetnih interakcija. Ovi lijekovi uključuju diuretike, beta blokatore, inhibitore enzima koji pretvaraju angiotenzin (ACE inhibitore), antagoniste kalcijuma, lijekove za snižavanje holesterola, koronarne vazodilatatore, antidijabetičke lijekove (uključujući inzulin), antiepileptičke lijekove, a takođe i blokatore GPII IIIa receptore.

Posebna uputstva

Krvarenja i hematološki poremećaji

Zbog rizika od krvarenja i hematoloških nuspojava tijekom liječenja, ako klinički simptomi sugeriraju krvarenje, treba odmah obaviti opći test krvi i / ili druge odgovarajuće pretrage. Kao i druga sredstva protiv trombocita, i klopidogrel treba koristiti s oprezom u slučaju pacijenata kod kojih postoji rizik od pojačanog krvarenja povezanih s traumom, hirurškim ili drugim patološkim stanjima, kao i kod bolesnika liječenih ASA, heparinom, inhibitorima glikoproteina IIb. / IIIa ili nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAID), uključujući COX-2 inhibitore. Pacijente treba pažljivo nadgledati zbog bilo kakvih znakova krvarenja, uključujući okultno krvarenje, posebno u prvim nedeljama lečenja i / ili nakon invazivnih srčanih procedura ili operacija.Istodobna primjena klopidogrela sa oralnim antikoagulansima nije preporučljiva, jer to može povećati krvarenje.

Ako se pacijent mora podvrgnuti izbornoj hirurškoj intervenciji, a antibakterijski učinak je privremeno nepoželjan, klopidogrel treba prekinuti 7 dana prije operacije. Prije bilo kakve planirane operacije i uzimanja bilo kojeg novog lijeka, pacijenti trebaju upozoriti terapeute i stomatologe da uzimaju klopidogrel.

Klopidogrel produžuje vrijeme krvarenja i treba ga koristiti s oprezom kod pacijenata s patološkim promjenama koje predisponiraju krvarenje (posebno gastrointestinalnim i intraokularnim).

Pacijente treba obavijestiti da prilikom uzimanja Clopidogrel-Teva (samostalno ili u kombinaciji s ASA) može potrajati duže zaustavljanje krvarenja, te da trebaju obavijestiti svog liječnika ako imaju neočekivano (po lokaciji ili trajanju) krvarenje .

Trombocitna trombocitopenična purpura (TTP)

Vrlo rijetko su zabilježeni slučajevi trombotske trombocitopenične purpure (TTP) nakon upotrebe lijeka Clopidogrel-Teva, a ponekad i nakon kratkog izlaganja. Karakterizira ih trombocitopenija i mikroangiopatska hemolitička anemija praćena neurološkim promjenama, bubrežnom disfunkcijom ili vrućicom. TTP je po život opasno stanje koje zahtijeva trenutno liječenje, uključujući plazmaferezu.

Zabilježeno je da uzimanje klopidogrela dovodi do razvoja stečene hemofilije. Treba razmotriti mogućnost razvoja stečene hemofilije s potvrđenim izoliranim porastom aktiviranog parcijalnog tromboplastinskog vremena (APTT), sa ili bez krvarenja. Liječenje bolesnika s potvrđenom dijagnozom stečene hemofilije i praćenje njihovog stanja trebaju provoditi stručnjaci, a klopidogrel treba prekinuti.

Nedavni ishemijski moždani udar

Zbog nedostatka podataka, lijek se ne može preporučiti prvih 7 dana nakon akutnog ishemijskog moždanog udara.

Citohrom P450 2C19 (CYP2C19)

Farmakogenetika: U bolesnika koji su spori metabolizatori CYP2C19, klopidogrel stvara manje aktivne metabolite u preporučenim dozama, a ima manji učinak na funkciju trombocita. Postoje testovi za utvrđivanje genotipa CYP2C19 kod pacijenata.

Budući da dolazi do stvaranja aktivnih metabolita klopidogrela, dijelom, uz sudjelovanje CYP2C19, očekuje se da će upotreba lijekova koji inhibiraju djelovanje ovog enzima dovesti do smanjenja koncentracije takvih metabolita. Klinička važnost ove interakcije još nije utvrđena. Kao predostrožnost, istodobno s ovim lijekom ne preporučuje se uporaba jakih ili srednje djelotvornih inhibitora CYP2C19.

Alergijska unakrsna reaktivnost

Budući da je između tienopiridina zabilježena unakrsno reaktivnost koja dovodi do alergijske reakcije, trebalo bi procijeniti ima li pacijent preosjetljivost na druge tienopiridine, poput tiklopidina i prasugrela. U bolesnika s preosjetljivošću na druge tienopiridine, tijekom liječenja potrebno je pažljivo nadgledati znakove preosjetljivosti na klopidogrel.

Poremećena bubrežna funkcija

Iskustvo liječenja klopidogrelom u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega je ograničeno. Stoga se u slučaju takvih bolesnika lijek treba primjenjivati ​​s oprezom.

Poremećena funkcija jetre

Iskustvo u korištenju leka u bolesnika sa oštećenom funkcijom jetre umjerene jačine, skloni hemoragičnoj dijatezi je ograničeno. S tim u vezi, u ovoj populaciji lijek treba koristiti oprezno.

Trudnoća i dojenje

Zbog nedostatka kliničkih podataka o učincima klopidogrela tokom trudnoće, preporučljivo je ne koristiti klopidogrel tijekom trudnoće kao oprez.

Predklinička ispitivanja nisu otkrila nikakve izravne ili indirektne štetne efekte lijeka na trudnoću, embrionalni / fetalni razvoj, porođaj ili postnatalni razvoj.

Nije poznato da li klopidogrel prelazi u majčino mlijeko. Predklinička ispitivanja pokazala su da klopidogrel prelazi u majčino mlijeko. Iz predostrožnosti se ne sme nastaviti dojiti tokom lečenja klopidogrel-Tevom.

Predklinička ispitivanja nisu pokazala da klopidogrel utječe na plodnost.

Značajke djelovanja lijeka na sposobnost upravljanja vozilom ili potencijalno opasne mehanizme

Zbog rijetke pojave vrtoglavice ili vrlo rijetkih nuspojava, lijek treba primjenjivati ​​s oprezom prilikom upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

FARMAKOLOŠKE SVOJINE

farmakodinamika. Klopidogrel selektivno blokira vezivanje ADP na receptore trombocita i aktiviranje glikoproteinskog (GP) IIb / IIIa kompleksa i na taj način inhibira agregaciju trombocita. Klopidogrel takođe inhibira agregaciju trombocita uzrokovanu drugim faktorima. Lijek ne utječe na aktivnost PDE.

Klopidogrel nepovratno mijenja ADP receptore trombocita i zbog toga trombociti ostaju nefunkcionalni tokom života, a normalna funkcija se obnavlja nakon obnove trombocita (otprilike 7 dana kasnije). Zabilježena je statistički značajna inhibicija agregacije trombocita ovisna o dozi, 2 sata nakon oralne primjene jedne doze klopidogrela. Višekratno davanje doze od 75 mg dovodi do značajne inhibicije agregacije trombocita. Učinak se postepeno pojačava, a stabilno stanje postiže se nakon 3–7 dana. Štaviše, prosječni nivo inhibicije agregacije pod uticajem doze od 75 mg je 40-60%. Agregacija trombocita i vrijeme krvarenja vraćaju se na početne vrijednosti u prosjeku 7 dana nakon prestanka klopidogrela.

Farmakokinetika Nakon uzimanja doze od 75 mg, klopidogrel se brzo apsorbira u probavnom traktu. Međutim, njegova koncentracija u krvnoj plazmi je zanemarljiva i nakon 2 sata nakon primjene ne dostigne granicu mjerenja (0,025 µg / l).

Klopidogrel se brzo metabolizira u jetri. Njegov glavni metabolit je neaktivni derivat karboksilne kiseline i čini oko 85% sastava koji cirkuliše u krvnoj plazmi. C_maks ovog metabolita u krvnoj plazmi nakon opetovanih doza klopidogrela u dozi od 75 mg iznosi oko 3 mg / l, a postiže se 1 sat nakon primjene.

Farmakokinetika glavnog metabolita pokazala je linearni odnos unutar raspona doza klopidogrela 50-150 mg. Klopidogrel i njegov glavni metabolit nepovratno se vežu za proteine ​​plazme in vitro (98 odnosno 94%). Ta veza ostaje nezasićena in vitro u širokom rasponu koncentracija.

Nakon uzimanja, oko 50% uzete doze izlučuje se mokraćom i oko 46% izmetom unutar 120 sati nakon primjene. T_½ glavni metabolit je 8 sati

Koncentracija glavnog metabolita u krvnoj plazmi značajno je veća kod starijih pacijenata (starijih od 75 godina) u usporedbi sa zdravim mladim dobrovoljcima. Međutim, visoke koncentracije u plazmi nisu bile popraćene promjenama agregacije trombocita i vremenom krvarenja. Koncentracija glavnog metabolita u krvnoj plazmi kada se uzima 75 mg / dan znatno je niža u bolesnika s teškom bubrežnom bolešću (klirens kreatinina (CC) 5-15 ml / min) u usporedbi s bolesnicima s umjerenom bolesti bubrega (CC 30-60 ml / min ) i zdravi volonteri.Iako je inhibitorni učinak na ADP-induciranu agregaciju trombocita smanjen (25%) u usporedbi sa zdravim dobrovoljcima, vrijeme krvarenja produženo je u istoj mjeri kao i zdravi dobrovoljci koji su primali klopidogrel u dozi od 75 mg / danu.

prevencija manifestacija aterotromboze kod odraslih:

• u bolesnika nakon infarkta miokarda (početak liječenja - nekoliko dana kasnije, ali najkasnije 35 dana od početka), ishemijski moždani udar (početak liječenja - 7 dana, ali najkasnije 6 mjeseci nakon početka) ili s dijagnosticiranom perifernom bolešću arterija (oštećenje arterija i aterotromboza sudova donjih ekstremiteta),
• kod pacijenata sa akutnim koronarnim sindromom (ACS):
• s ACS-om bez podizanja S-T segmenta (nestabilna angina pektoris ili infarkt miokarda bez Q talasa), uključujući i bolesnike koji su podvrgnuti mahanju za vrijeme perkutane koronarne angioplastike, u kombinaciji s acetilsalicilnom kiselinom,
• s akutnim infarktom miokarda s povećanjem S - T segmenta, u kombinaciji s acetilsalicilnom kiselinom (kod bolesnika koji primaju standardne lijekove i kojima je prikazana trombolitička terapija).

Prevencija aterotrombotskih i tromboemboličkih događaja s atrijskom fibrilacijom: klopidogrel u kombinaciji s acetilsalicilnom kiselinom indiciran je za odrasle bolesnike s atrijskom fibrilacijom koji imaju barem jedan faktor rizika za pojavu vaskularnih događaja, kontraindikacije za liječenje krvnim antagonistima K i nizak rizik od profilaksa krvnih žila i krvnih žila i protoka krvi i tromboembolijski događaji, uključujući moždani udar.

PRIJAVA

odrasli, uključujući i starije pacijente. Klopidogrel se propisuje 75 mg 1 puta dnevno, bez obzira na unos hrane.

Liječenje klopidogrelom bolesnika s ACS bez podizanja S - T segmenta (nestabilna angina pektoris ili infarkt miokarda bez Q vala na EKG-u) započinje s jednom dozirnom dozom od 300 mg, a zatim se nastavlja s dozom od 75 mg jednom dnevno (acetilsalicilnom kiselinom u dozi od 75- 325 mg / dan). S obzirom da upotreba većih doza acetilsalicilne kiseline povećava rizik od krvarenja, preporučuje se ne prekoračiti dozu od 100 mg. Optimalno trajanje liječenja nije utvrđeno. Zabilježene su prednosti korištenja lijeka do 12 mjeseci, a maksimalan učinak postignut je nakon 3 mjeseca liječenja.

Za bolesnike s akutnim infarktom miokarda s povišenjem S-T segmenta, klopidogrel se propisuje 75 mg jednom dnevno, počevši od pojedinačne doze od 300 mg u kombinaciji s acetilsalicilnom kiselinom, sa ili bez trombolitičkih lijekova. Liječenje bolesnika starijih od 75 godina započinje bez opterećenja doze klopidogrela. Kombinacijsku terapiju treba započeti što je prije moguće nakon pojave simptoma i nastaviti najmanje 4 tjedna. Prednosti upotrebe kombinacije klopidogrela s acetilsalicilnom kiselinom duže od 4 tjedna nisu proučavane kod ove bolesti.

U bolesnika s atrijskom fibrilacijom primjenjuje se klopidogrel u jednoj dozi od 75 mg. Zajedno s klopidogrelom treba započeti i nastaviti s primjenom acetilsalicilne kiseline (u dozi od 75–100 mg / dan).

U slučaju da nedostaje doza:

• ako je prošlo manje od 12 sati od trenutka kada je potrebno uzeti sljedeću dozu, pacijent treba odmah uzeti propuštenu dozu, a sljedeću dozu treba uzeti u uobičajeno vrijeme,
• ako je prošlo više od 12 sati, pacijent bi trebao uzeti sljedeću sljedeću dozu u uobičajeno vrijeme, ali ne udvostručuje dozu kako bi nadoknadio propuštenu dozu.

Zatajenje bubrega. Terapijsko iskustvo s lijekom kod pacijenata s bubrežnim zatajenjem je ograničeno.

Zatajenje jetre. Terapijsko iskustvo upotrebe lijeka u bolesnika s umjerenim bolestima jetre i rizik od hemoragijske dijateze je ograničeno.

STRANI UČINCI

Za krvarenje je objavljeno da je uobičajena neželjena reakcija i često se javljala u prvom mesecu lečenja.

Neželjene reakcije raspodjeljuju se između organa, učestalost njihove pojave definirana je na sljedeći način: često (od ≥1 / 100 do ≤1 / 10), rijetko (od ≥1 / 1000 do ≤1 / 100), rijetko (od ≥1 / 10 000 do ≤ 1/1000), vrlo rijetko (iz krvožilnog i limfnog sustava: rijetko - trombocitopenija, leukopenija, eozinofilija, neutropenija, uključujući tešku neutropeniju, vrlo rijetko - trombocitna trombocitopenična purpura, aplastična anemija, pancitopenija, agranulocitotopija, teška trombocitopenija, teška trombocitopenija .

Sa imunološkog sistema: vrlo retko - serumska bolest, anafilaktoidne reakcije, nepoznato - unakrsna hipersenzibilnost tienopiridina (poput tiklopidina, prasugrela) (vidjeti POSEBNA UPUTSTVA).

Iz psihe: vrlo rijetko - halucinacije, zbrka.

Iz živčanog sistema: rijetko - intrakranijalno krvarenje (u nekim slučajevima fatalno), glavobolja, parestezija, vrtoglavica, vrlo rijetko - promjena ukusa.

Sa strane organa vida: retko - krvarenje u području oka (konjunktivala, oka, mrežnice).

Na dijelu organa sluha: rijetko - vrtoglavica.

Iz žila: često - hematom, vrlo rijetko - značajno krvarenje, krvarenje iz hirurške rane, vaskulitis, arterijska hipotenzija.

Iz respiratornog sistema: često - krvarenje iz nosa, vrlo retko - krvarenje u disajnim putevima (hemoptiza, plućna krvarenja), bronhospazam, intersticijski pneumonitis, eozinofilna pneumonija.

Iz probavnog sistema: često - gastrointestinalno krvarenje, proliv, bol u trbuhu, dispepsija, rijetko - čir na želucu i dvanaestopalačnom crevu, gastritis, povraćanje, mučnina, zatvor, nadimanje, rijetko - retroperitonealno krvarenje, vrlo rijetko - gastrointestinalno i fatalna retroperitonealna krvarenja, pankreatitis, kolitis (posebno ulcerativni ili limfocitni), stomatitis.

Iz hepatobilijarnog sustava: vrlo rijetko - akutno zatajenje jetre, hepatitis, nenormalni rezultati pokazatelja jetrene funkcije.

Na dijelu kože i potkožnog tkiva: često - potkožno krvarenje, rijetko - osip, svrbež, intradermalno krvarenje (purpura), vrlo rijetko - bulozni dermatitis (toksična epidermalna nekroliza, Stevens-Johnsonov sindrom, multiformni eritem), angioedem, kožni ili eksfolijativni , urtikarija, sindrom preosjetljivosti na lijekove, osip na lijekove s eozinofilijom i sistemskim manifestacijama (DRESS sindrom), ekcem, lichen planus.

Iz mišićno-koštanog sistema: vrlo rijetko - mišićno-koštano krvarenje (hemarthrosis), artritis, artralgija, mialgija.

Iz bubrega i mokraćnog sistema: rijetko - hematurija, vrlo rijetko - glomerulonefritis, povećani kreatinin u krvi.

Opće stanje i reakcije na mjestu ubrizgavanja: često - krvarenje na mjestu ubrizgavanja, vrlo rijetko - groznica.

Laboratorijske studije: rijetko - produljeno vrijeme krvarenja, smanjenje broja neutrofila i trombocita.

POSEBNA UPUTSTVA

krvarenja i patološka stanja povezana s hematološkim poremećajima. Ako se tijekom primjene lijeka primijete simptomi krvarenja, treba odmah obaviti opsežni test krvi i / ili druge odgovarajuće testove. Kao i drugi antiagregacijski lijekovi, klopidogrel treba pažljivo koristiti kod pacijenata s povećanim rizikom krvarenja zbog traume, operacije ili drugih patoloških stanja, kao i u slučaju pacijenata koji koriste acetilsalicilnu kiselinu, heparin, inhibitore glikoproteina IIb / IIIa ili NSAID, posebno COX-inhibitore. 2 ili selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina (SSRI). Potrebno je pažljivo nadzirati manifestacije simptoma krvarenja u pacijenata, uključujući skriveno krvarenje, posebno u prvim tjednima liječenja i / ili nakon invazivnih postupaka na srcu i hirurških intervencija.Istodobna primjena klopidogrela sa oralnim antikoagulansima nije preporučljiva, jer to može povećati intenzitet krvarenja.

U slučaju planirane hirurške intervencije, koja privremeno ne zahtijeva uporabu antiagregacijskih sredstava, liječenje klopidogrelom treba prekinuti 7 dana prije operacije. Pacijenti bi trebali obavijestiti liječnike, uključujući stomatologe, da uzimaju klopidogrel, prije nego što će im propisati bilo koji operativni zahvat ili prije upotrebe novog lijeka. Klopidogrel produžuje trajanje krvarenja, pa ga treba pažljivo koristiti kod pacijenata s povećanim rizikom od krvarenja (posebno gastrointestinalnih i intraokularnih).

Pacijente treba upozoriti da za vrijeme liječenja klopidogrelom (samostalno ili u kombinaciji s acetilsalicilnom kiselinom) krvarenje može prestati kasnije nego obično i da o svakom slučaju neobičnog (na mjestu ili u trajanju) krvarenja moraju obavijestiti liječnika.

Trombotička trombocitopenična purpura. Slučajevi trombotske trombocitopenične purpure (TTP) vrlo su rijetko otkriveni nakon upotrebe klopidogrela, ponekad čak i nakon njegove kratkotrajne primjene. TTP se manifestuje trombocitopenijom i mikroangiopatskom hemolitičkom anemijom s neurološkim manifestacijama, bubrežnom disfunkcijom ili vrućicom. TTP je potencijalno stanje koje može biti fatalno, pa stoga zahtijeva hitno liječenje, uključujući plazmaferezu.

Stečena hemofilija. Prijavljen je razvoj stečene hemofilije nakon upotrebe klopidogrela. Kada se potvrdi produženje izoliranog aktiviranog djelomičnog tromboplastinskog vremena (APTT) sa ili bez krvarenja, treba posumnjati na razvoj stečene hemofilije. Takvi pacijenti trebaju prekinuti upotrebu klopidogrela i konsultirati stručnjaka radi odgovarajućeg liječenja.

Nedavno pretrpjeli ishemijski moždani udar. Zbog nedovoljnih podataka, ne preporučuje se propisivanje klopidogrela u prvih 7 dana nakon akutnog ishemijskog moždanog udara.

Citohrom P450 2C19 (CYP 2C19). Farmakogenetika. U bolesnika s genetski smanjenom funkcijom CYP 2C19, primjećuju se niža koncentracija aktivnog metabolita klopidogrela u krvnoj plazmi i manje izražen antiagregacijski učinak. Postoje testovi koji mogu prepoznati genotip CYP 2C19 kod pacijenta.

Budući da se klopidogrel pretvara u njegov aktivni metabolit djelomično djelovanjem CYP 2C19, upotreba lijekova koji smanjuju aktivnost ovog enzima vjerojatno će dovesti do smanjenja koncentracije aktivnog metabolita klopidogrela u krvnoj plazmi. Međutim, klinički značaj ove interakcije nije rasvijetljen. Stoga, kao preventivna mjera, treba izbjegavati istodobnu upotrebu jakih i umjerenih inhibitora CYP 2C19 (vidjeti INTERAKCIJE).

Alergijske unakrsne interakcije. Pacijente treba provjeriti u povijesti preosjetljivosti na druge tienopiridine (poput tiklopidina, prasugrela), budući da su postojala izvješća o unakrsnoj alergiji između tienopiridina (vidjeti NEVJERNI UČINCI).

Tienopiridini mogu izazvati umjerene do ozbiljne alergijske reakcije, poput angioedema, osipa, hematoloških unakrsnih reakcija (trombocitopenija, neutropenija).

Pacijenti s alergijskim i / ili hematološkim reakcijama kada koriste lijekove iz skupine tienopiridina mogu imati povećan rizik od istih reakcija kada koriste druge tienopiridine. Stoga takve bolesnike treba pomno pratiti.

Posebne grupe pacijenata. Terapijsko iskustvo s klopidogrelom u bolesnika s bubrežnim zatajenjem je ograničeno, stoga takvim bolesnicima lijek treba propisati s oprezom (vidjetiPRIJAVA).

Iskustvo upotrebe lijeka u bolesnika s umjerenim oboljenjima jetre i mogućnost hemoragijske dijateze je ograničena. Stoga se klopidogrel takvim pacijentima treba propisati s oprezom (vidjeti PRIJAVU).

Pomoćne tvari. Klopidogrel-Teva sadrži laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljeđenim bolestima kao što su intolerancija na galaktozu, nedostatak Lapp laktaze ili oslabljena malapsorpcija glukoze i galaktoze ne bi trebali uzimati ovaj lijek.

Posebne mjere opreza za odlaganje otpada. Neiskorištene ostatke lijekova ili otpad treba odložiti u skladu s lokalnim propisima.

Upotreba tokom trudnoće i dojenja. Zbog nedostatka kliničkih podataka, primjena klopidogrela tijekom trudnoće nije poželjna za trudnice (mjere predostrožnosti).

Studije na životinjama nisu otkrile direktan ili indirektan negativan utjecaj na trudnoću, razvoj embrija / fetusa, porođaj i postnatalni razvoj.

Nije poznato da li se klopidogrel izlučuje u majčinom mlijeku. Studije na životinjama pokazale su da klopidogrel prelazi u majčino mlijeko, pa stoga dojenje treba prekinuti tijekom liječenja klopidogrelom.

Plodnost. Eksperimenti na laboratorijskim životinjama nisu otkrili negativan utjecaj klopidogrela na plodnost.

Deca. Klopidogrel-Teva nije propisan deci.

Mogućnost utjecaja na brzinu reakcije tijekom vožnje vozila ili drugih mehanizama. Klopidogrel ne utiče ili ima blagi uticaj na sposobnost upravljanja vozilima ili drugim mehanizmima.

INTERAKCIJE

oralni antikoagulansi. Istodobna primjena klopidogrela s oralnim antikoagulansima nije preporučljiva, jer takva kombinacija može povećati intenzitet krvarenja. Iako primjena klopidogrela u dozi od 75 mg / dan ne mijenja farmakokinetički profil S-varfarina ili međunarodni normalizirani omjer (INR) kod pacijenata koji su duže vrijeme liječeni varfarinom, istodobna primjena klopidogrela i varfarina povećava rizik od krvarenja zbog neovisnog efekti na hemostazu.

Inhibitori glikoproteina IIb / IIIa. Klopidogrel treba primjenjivati ​​s oprezom u bolesnika s povećanim rizikom krvarenja zbog traume, operacije ili drugih patoloških stanja u kojima se istovremeno koriste inhibitori glikoproteinskih receptora IIb / IIIa istovremeno.

Acetilsalicilna kiselina. Acetilsalicilna kiselina ne mijenja inhibitorni učinak klopidogrela na agregaciju trombocita izazvane ADP-om, ali klopidogrel pojačava učinak acetilsalicilne kiseline na agregaciju trombocita induciranu kolagenom. Međutim, istodobna primjena 500 mg acetilsalicilne kiseline 2 puta dnevno tokom 1 dana nije uzrokovala značajno povećanje vremena krvarenja, produženog zbog klopidogrela. Budući da je farmakodinamička interakcija klopidogrela i acetilsalicilne kiseline moguća s povećanim rizikom od krvarenja, istodobna primjena ovih lijekova zahtijeva oprez. Uprkos tome, postoji iskustvo da se klopidogrel i acetilsalicilna kiselina uzimaju zajedno do jedne godine.

Heparin. Objavljeno je da klopidogrel ne zahtijeva prilagođavanje doze heparina i ne utječe na učinak heparina na koagulaciju. Istodobna primjena heparina nije promijenila inhibitorni učinak klopidogrela na agregaciju trombocita. Budući da je farmakodinamička interakcija klopidogrela i heparina moguća s povećanim rizikom od krvarenja, istodobna primjena ovih lijekova zahtijeva oprez.

Trombolitička sredstva.Sigurnost istodobne primjene klopidogrela, fibrin-specifičnih ili fibrin-specifičnih trombolitičkih lijekova i heparina proučavana je u bolesnika s akutnim infarktom miokarda. Učestalost klinički značajnih krvarenja bila je slična onoj koja je otkrivena istodobnom primjenom trombolitičkih lijekova i heparina s acetilsalicilnom kiselinom.

NSAID. Prijavljeno je da istodobna primjena klopidogrela i naproksena povećava količinu latentnog gastrointestinalnog krvarenja. Međutim, zbog nedostatka studija o interakciji lijeka s drugim nesteroidnim antirepilarnim lijekovima, još nije utvrđeno povećava li se rizik od krvarenja u probavnom sustavu kada se koristi sa svim NSAID-ovima. Stoga je potreban oprez pri korištenju klopidogrela s NSAID-om, posebno inhibitorima COX-2.

Selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina (SSRI). S obzirom na činjenicu da SSRI utječu na aktivaciju trombocita i povećavaju rizik od krvarenja, istodobna uporaba SSRI s klopidogrelom zahtijeva oprez.

Kombinacija s drugim lijekovima. Budući da se klopidogrel pretvara u njegov aktivni metabolit djelomično djelovanjem CYP 2C19, upotreba lijekova koji smanjuju aktivnost ovog enzima vjerojatno će dovesti do smanjenja koncentracije aktivnog metabolita klopidogrela u krvnoj plazmi. Klinički značaj ove interakcije nije rasvijetljen. Stoga, kao preventivna mjera, treba izbjegavati istodobnu upotrebu jakih i umjerenih inhibitora CYP 2C19.

Lijekovi koji inhibiraju aktivnost CYP 2C19 uključuju omeprazol, esomeprazol, fluvoksamin, fluoksetin, moklobemid, vorikonazol, flukonazol, tiklopidin, ciprofloksacin, cimetidin, karbamazepin, oksakarbazepin i kloramfenikol.

Inhibitori protonske pumpe. Koncentracija aktivnog metabolita u krvi smanjila se uz istodobnu upotrebu ili 12-satni interval između doza klopidogrela i omeprazola u dozi od 80 mg. Ovo smanjenje praćeno je smanjenjem suzbijanja agregacije trombocita. Očekuje se da će esomeprazol ući u sličnu interakciju s klopidogrelom.

Primijećeno je manje izraženo smanjenje koncentracije metabolita u krvi kod pantoprazola ili lansoprazola.

Klinički značajne farmakodinamičke interakcije s primjenom klopidogrela istovremeno s atenololom, nifedipinom ili s oba lijeka nisu utvrđene. Pored toga, farmakodinamička aktivnost klopidogrela ostala je gotovo nepromijenjena dok su koristili fenobarbital i estrogen.

Učinci digoksina ili teofilina nisu se promijenili dok je upotreba klopidogrela.

Antacidi nisu uticali na nivo apsorpcije klopidogrela.

Učinkovitost antitrombotskog djelovanja klopidogrela može se smanjiti za gotovo polovinu u kombinaciji s inhibitorima protonske pumpe. U ovom slučaju, odstupanje u primjeni s vremenom ne utječe na smanjenje učinkovitosti klopidogrela. Kombinacija klopidogrela sa inhibitorima protonske pumpe se ne preporučuje.

Karboksilni metaboliti klopidogrela mogu inhibirati aktivnost citokroma P450 2C9. Ovo može potencijalno povećati nivo lijekova kao što su fenitoin i tolbutamid, i drugi koji se metaboliziraju upotrebom citokroma P450 2C9. Uprkos tome, rezultati kliničke studije pokazuju da se fenitoin i tolbutamid mogu sigurno koristiti istovremeno s klopidogrelom.

Uz iznimku gore navedenih informacija o interakciji sa specifičnim lijekovima, ispitivanja interakcije klopidogrela s lijekovima koji se obično propisuju pacijentima s aterotrombozom nisu provedena.Međutim, pacijenti koji su sudjelovali u kliničkim istraživanjima klopidogrela istodobno su koristili druge lijekove, uključujući diuretike, blokatore beta adrenoreceptora, ACE inhibitore, antagoniste kalcijuma, sredstva za snižavanje kolesterola, koronarne vazodilatatore, antidijabetičke lijekove (uključujući inzulin), antiepileptičke lijekove, hormone terapije i antagonista GPIIb / IIIa, bez dokaza o klinički značajnim štetnim efektima.

OVERDOSE

s predoziranjem klopidogrela moguće je povećanje vremena krvarenja s naknadnim komplikacijama. U slučaju krvarenja preporučuje se simptomatsko liječenje.

Antidot klopidogrela nije poznat. Ako je potrebna trenutna korekcija produženog vremena krvarenja, učinak klopidogrela može se zaustaviti transfuzijom mase trombocita.

Upute za upotrebu klopidogrel-teva

Tablete - 1 tableta:

Aktivne supstance: klopidogrel - 75 mg,

7 ili 10 kom. - blisteri (2, 4, 8, 9, 12) - pakovanja od kartona.

Nakon oralne primjene u dozi od 75 mg, klopidogrel se brzo apsorbira iz probavnog trakta. Međutim, koncentracija u krvnoj plazmi lagano raste i nakon 2 sata nakon primjene ne dostigne razinu koja se može odrediti (0,025 µg / L).

Intenzivno se metaboliše u jetri. Glavni metabolit je neaktivan derivat karboksilne kiseline i čini oko 85% početne tvari koja cirkulira u plazmi. Cmax ovog metabolita u krvnoj plazmi nakon opetovanih doza klopidogrela iznosi oko 3 mg / l i opaža se otprilike 1 sat nakon primjene.

Farmakokinetika glavnog metabolita karakterizira linearni odnos u rasponu doza klopidogrela 50-150 mg.

Klopidogrel i glavni metabolit nepovratno se vežu za proteine ​​plazme in vitro (98% i 94%). Taj odnos ostaje nezasićen in vitro u širokom rasponu koncentracija.

Nakon gutanja klopidogrela obilježenog 14C, oko 50% uzete doze izlučuje se urinom i približno 46% s izmetom u trajanju od 120 sati, a T1 / 2 glavnog metabolita je 8 sati.

U usporedbi sa zdravim mladim dobrovoljcima, koncentracija glavnog metabolita u plazmi značajno je viša u starijih bolesnika (stari 75 godina i stariji), bez promjena agregacije trombocita i vremena krvarenja.

Kod teških bolesti bubrega (CC 5-15 ml / min) koncentracija glavnog metabolita u krvnoj plazmi niža je nego kod umjerenih bolesti bubrega (CC 30-60 ml / min) i kod zdravih dobrovoljaca. Iako je inhibitorni učinak na agregaciju trombocita izazvane ADP smanjen u usporedbi s onim kod zdravih dobrovoljaca, vrijeme krvarenja povećalo se u istoj mjeri kao i kod zdravih dobrovoljaca.

Inhibitor agregacije trombocita. Selektivno inhibira vezivanje adenozin-difosfata (ADP) na receptore trombocita i aktiviranje kompleksa GPIIb / IIIa, čime se inhibira agregacija trombocita. Takođe inhibira agregaciju trombocita uzrokovanu drugim agonistima blokirajući pojačanu aktivnost trombocita oslobođenim ADP. Ne utiče na PDE aktivnost.

Klopidogrel nepovratno mijenja ADP receptore na trombocitima, pa trombociti ostaju nefunkcionalni tijekom svog "života", a normalna funkcija se obnavlja s obnovom (nakon otprilike 7 dana).

Indikacije za upotrebu klopidogrel-teva

Prevencija trombotskih komplikacija kod pacijenata sa infarktom miokarda, ishemijskim moždanim udarom ili okluzijom periferne arterije. U kombinaciji s acetilsalicilnom kiselinom za prevenciju trombotskih komplikacija u akutnom koronarnom sindromu: sa povišenjem ST segmenta s mogućnošću trombolitičke terapije, bez povišenja ST segmenta (nestabilna angina pektoris, infarkt miokarda bez Q talasa), uključujućikod pacijenata koji su podvrgnuti stentiranju.

Prevencija trombotičkih i tromboemboličkih komplikacija, uključujući moždani udar, atrijskom fibrilacijom (atrijska fibrilacija) u prisustvu barem jednog faktora rizika za razvoj vaskularnih komplikacija, nemogućnosti uzimanja indirektnih antikoagulansa i niskog rizika od krvarenja (u kombinaciji s acetilsalicilnom kiselinom).

Klopidogrel-teva Primjena u trudnoći i djece

Adekvatna i strogo kontrolirana klinička ispitivanja sigurnosti klopidogrela tokom trudnoće nisu provedena. Primjena je moguća samo u hitnim slučajevima.

Nije poznato da li se klopidogrel s majčinim mlijekom izlučuje kod ljudi. Ako je potrebno, upotreba tijekom dojenja treba odlučiti o prestanku dojenja.

U eksperimentalnim studijama na životinjama koje su koristile klopidogrel u dozama od 300-500 mg / kg / dan, nisu otkriveni teratogeni efekti i negativni efekti na plodnost i razvoj ploda. Utvrđeno je da se klopidogrel i njegovi metaboliti izlučuju u majčino mlijeko.

Doza klopidogrela Teva

Uzimajte oralno 1 put / dan.

Početna i održavajuća doza je 75 mg / dan. Dozirajuća doza je 300 mg / dan.

Režim primjene ovisi o indikacijama i kliničkoj situaciji.

Klopidogrel se koristi s oprezom s povećanim rizikom od krvarenja zbog trauma, hirurških intervencija i poremećaja sistema hemostaze. S planiranim kirurškim zahvatima (ako je antiplazmatski učinak nepoželjan), klopidogrel treba prekinuti 7 dana prije operacije.

Klopidogrel se primjenjuje s oprezom u bolesnika s teškim oštećenjem jetre kod kojih može doći do hemoragične dijateze.

Kada se pojave simptomi pretjeranog krvarenja (krvarenje desni, menoragija, hematurija), indicirano je istraživanje sistema hemostaze (vrijeme krvarenja, broj trombocita, testovi funkcionalne aktivnosti trombocita). Preporučuje se redovno praćenje laboratorijskih pokazatelja funkcionalne aktivnosti jetre.

Upotrebljavajte s oprezom istovremeno s varfarinom, heparinom, NSAID-om, duže vrijeme - s acetilsalicilnom kiselinom, jer trenutno sigurnost takve prijave nije konačno utvrđena.

U eksperimentalnim studijama nisu otkriveni kancerogeni i genotoksični efekti.

Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i upravljačkim mehanizmima

Uticaj klopidogrela na sposobnost upravljanja vozilima i upravljačkim mehanizmima nije utvrđen.

Predoziranje

Uz predoziranje klopidogrela, može se primijetiti povećanje vremena krvarenja s naknadnim komplikacijama. U slučaju krvarenja preporučuje se simptomatsko liječenje.

Antidot delovanja klopidogrela nije poznat. Ako trebate odmah prilagoditi produženo vrijeme krvarenja, učinak klopidogrela može se zaustaviti transfuzijom mase trombocita.

Upotreba tokom trudnoće ili dojenja

Zbog nedostatka kliničkih podataka o primjeni klopidogrela tokom trudnoće, nepoželjno je propisivati ​​trudnicama (mjere predostrožnosti).

Studije na životinjama nisu otkrile direktan ili indirektan negativan utjecaj na trudnoću, razvoj embrija / fetusa, porođaj i postnatalni razvoj.

Nije poznato da li se klopidogrel izlučuje u majčinom mlijeku. Studije na životinjama pokazale su da se klopidogrel izlučuje u majčinom mlijeku, tako da je dojenje potrebno prekinuti tijekom liječenja klopidogrelom.

Eksperimenti na laboratorijskim životinjama nisu otkrili negativan utjecaj klopidogrela na plodnost.

Klopidogrel-Teva nije propisan deci.

Značajke aplikacije

Krvarenja i patološka stanja povezana sa hematološkim poremećajima.

Ako tijekom upotrebe lijeka postoje simptomi koji ukazuju na mogućnost krvarenja, treba odmah obaviti opsežan krvni test i / ili druge odgovarajuće testove. Kao i drugi antiagregacijski lijekovi, klopidogrel treba koristiti s oprezom kod pacijenata s povećanim rizikom krvarenja zbog traume, operacije ili drugih patoloških stanja, kao i u slučaju pacijenata koji koriste inhibitore glikoproteina ASA, heparin, IIb / IIa ili nesteroidne protuupalne lijekove, posebno COX-inhibitore 2 ili selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina (SSRI) ili drugi lijekovi koji mogu povećati rizik od krvarenja (npr. Pentox ifillin). Potrebno je pažljivo nadzirati manifestacije simptoma krvarenja u pacijenata, uključujući skriveno krvarenje, posebno u prvim tjednima liječenja i / ili nakon invazivnih postupaka na srcu i hirurških intervencija. Istodobna primjena klopidogrela sa oralnim antikoagulansima nije preporučljiva, jer može povećati intenzitet krvarenja.

U slučaju planirane hirurške intervencije, privremeno zahtijeva uporabu sredstava protiv trombocita, liječenje klopidogrelom treba prekinuti 7 dana prije operacije. Pacijenti bi trebali izvještavati liječnike, uključujući stomatolozi koji uzimaju klopidogrel, prije nego što im prepisuju bilo koju operaciju ili prije upotrebe novog lijeka. Klopidogrel produžuje trajanje krvarenja, pa ga treba primjenjivati ​​s oprezom kod pacijenata s povećanim rizikom od krvarenja (posebno gastrointestinalnih i intraokularnih).

Pacijente treba upozoriti da se tijekom liječenja klopidogrelom (samostalno ili u kombinaciji s ASA) krvarenje može zaustaviti kasnije nego obično i da bi trebali obavijestiti liječnika o svakom slučaju neobičnog (na mjestu ili u trajanju) krvarenja.

Trombotička trombocitopenična purpura (TTP).

Slučajevi trombotske trombocitopenične purpure (TTP) vrlo su rijetko primijećeni nakon primjene klopidogrela, ponekad čak i nakon njegove kratkotrajne primjene. TTP se manifestuje trombocitopenijom i mikroangiopatskom hemolitičkom anemijom s neurološkim manifestacijama, bubrežnom disfunkcijom ili vrućicom. TTP je potencijalno stanje koje može biti pogubno i stoga zahtijeva hitno liječenje, uključujući plazmaferezu.

Prijavljen je razvoj stečene hemofilije nakon upotrebe klopidogrela. Kada se potvrdi produženje izoliranog aktiviranog djelomičnog tromboplastinskog vremena (APTT) sa ili bez krvarenja, treba posumnjati na razvoj stečene hemofilije. Takvi pacijenti trebaju prekinuti upotrebu klopidogrela i konsultirati stručnjaka radi odgovarajućeg liječenja.

Nedavno pretrpjeli ishemijski moždani udar.

Zbog nedovoljnih podataka, ne preporučuje se propisivanje klopidogrela u prvih 7 dana nakon akutnog ishemijskog moždanog udara.

Citohrom P450 2C19 (CYP2C19).

Farmakogenetika. U bolesnika s genetski smanjenom funkcijom CYP2C19, uočena je niža koncentracija aktivnog metabolita klopidogrela u plazmi i manje izražen antiagregacijski učinak. Postoje testovi za prepoznavanje pacijentovog genotipa CYP2C19.

Budući da se klopidogrel pretvara u njegov aktivni metabolit djelomično djelovanjem CYP2C19, upotreba lijekova koji smanjuju aktivnost ovog enzima vjerojatno će dovesti do smanjenja koncentracije aktivnog metabolita klopidogrela u plazmi. Međutim, klinički značaj ove interakcije nije rasvijetljen. Stoga, kao preventivna mjera, treba izbjegavati istodobnu upotrebu jakih i umjerenih inhibitora CYP2C19 (vidjetiOdeljak „Interakcija sa drugim lekovima i druge vrste interakcija“).

Klopidogrel treba primjenjivati ​​s oprezom u bolesnika koji istodobno uzimaju proizvode koji su supstrat za CYP2C8 citokrom.

Alergijske unakrsne interakcije.

Pacijente treba provjeriti u povijesti preosjetljivosti na druge tienopiridine (poput tiklopidina, prasugrela), budući da su postojala izvješća o unakrsnoj alergiji između tienopiridina (vidjeti dio „Neželjene reakcije“).

Tienopiridini mogu izazvati umjerene do ozbiljne alergijske reakcije, poput angioedema, osipa, hematoloških unakrsnih reakcija (trombocitopenija, neutropenija).

Pacijenti koji su imali povijest alergijskih reakcija i / ili hematoloških reakcija tijekom upotrebe lijeka iz skupine tienopiridina mogu imati povećan rizik od istih reakcija kada koriste druge tienopiridine. Stoga takve bolesnike treba pažljivo promatrati.

Posebne grupe pacijenata.

Terapijsko iskustvo s klopidogrelom kod pacijenata sa zatajenje bubrega Stoga, takvim bolesnicima lijek treba propisati s oprezom (vidjeti odjeljak "Doziranje i primjena").

Iskustvo sa upotrebom leka kod pacijenata sa bolesti jetre umjerena i mogućnost hemoragične dijateze je ograničena. Stoga se takvim bolesnicima s oprezom treba propisati klopidogrel (vidjeti odjeljak „Doziranje i primjena“).

Klopidogrel-Teva sadrži laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim bolestima poput intolerancije galaktoze, nedostatka Lapp-a laktaze ili oslabljene malapsorpcije glukoze i galaktoze ne smiju uzimati ovaj lijek.

Posebne mjere opreza u vezi s odlaganjem otpada

Neiskorišteni ostaci droge ili otpad moraju se odlagati u skladu s lokalnim propisima.

Interakcija s drugim lijekovima i druge vrste interakcija

Lijekovi koji mogu povećati rizik od krvarenja

Pojačan je rizik od krvarenja kao rezultat potenciranja učinaka lijekova. Koristite oprezno druge lijekove koji mogu povećati rizik od krvarenja.

Peroralni antikoagulansi. Istodobna primjena klopidogrela sa oralnim antikoagulansima nije preporučljiva, jer takva kombinacija može povećati intenzitet krvarenja. Unatoč činjenici da primjena klopidogrela u dozi od 75 mg dnevno ne mijenja farmakokinetički profil S-varfarina niti međunarodni normalizirani omjer (INR) kod pacijenata koji su duže vrijeme liječeni varfarinom, istodobna primjena klopidogrela i varfarina povećava rizik od krvarenja zbog nezavisni efekti na hemostazu.

Inhibitori glikoproteina IIb, / IIIA . Klopidogrel treba primjenjivati ​​s oprezom kod pacijenata s povećanim rizikom krvarenja zbog traume, operacije ili drugih patoloških stanja u kojima su istovremeno inhibitori glikoproteina IIb / IIIA.

Acetilsalicilna kiselina (ASA). Acetilsalicilna kiselina ne mijenja inhibicijski učinak klopidogrela na agregaciju trombocita izazvane ADP-om, ali klopidogrel pojačava učinak ASA na agregaciju trombocita izazvane kolagenom. Međutim, istodobna primjena 500 mg ASA 2 puta dnevno tijekom jednog dana nije uzrokovala značajno povećanje vremena krvarenja, produženog zbog klopidogrela. Budući da je farmakodinamička interakcija klopidogrela i acetilsalicilne kiseline moguća s povećanim rizikom od krvarenja, istodobna primjena ovih lijekova zahtijeva oprez.Uprkos tome, postoji iskustvo da se klopidogrel i ASA uzimaju zajedno do jedne godine.

Heparin. Objavljeno je da klopidogrel ne zahtijeva prilagođavanje doze heparina i ne utječe na učinak heparina na koagulaciju. Istodobna primjena heparina nije promijenila inhibitorni učinak klopidogrela na agregaciju trombocita. Budući da je farmakodinamička interakcija klopidogrela i heparina moguća s povećanim rizikom od krvarenja, istodobna primjena ovih lijekova zahtijeva oprez.

Trombolitička sredstva. Sigurnost istodobne primjene klopidogrela, fibrin-specifičnih ili fibrin-specifičnih trombolitičkih lijekova i heparina ispitivana je u bolesnika s akutnim infarktom miokarda. Učestalost klinički značajnih krvarenja bila je slična onoj koja je zabilježena istodobnom primjenom trombolitičkih lijekova i heparina s ASA.

Nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAID). Prijavljeno je da istodobna primjena klopidogrela i naproksena povećava količinu latentnog gastrointestinalnog krvarenja. Međutim, zbog nedostatka studija o interakciji lijeka s drugim nesteroidnim antirepilarnim lijekovima, još uvijek nije jasno, povećava se rizik od krvarenja u probavnom sustavu kada se koristi sa svim nesteroidnim nesteroidnim lijekovima. Stoga je potreban oprez pri korištenju klopidogrela sa NSAID-om, posebno inhibitorima COX-2.

Selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina (SSRI). S obzirom da SSRI utječu na aktivaciju trombocita i povećavaju rizik od krvarenja, istodobna uporaba SSRI s klopidogrelom zahtijeva oprez.

Inhibitori protonske pumpe (PPI).

Koncentracija aktivnog metabolita u krvi smanjila se uz istodobnu upotrebu ili 12-satni interval između doza klopidogrela i omeprazola u dozi od 80 mg. Ovo smanjenje praćeno je smanjenjem suzbijanja agregacije trombocita. Očekuje se da će esomeprazol ući u sličnu interakciju s klopidogrelom.

Zabilježeni su dvosmisleni podaci o farmakodinamičkim / farmakokinetičkim interakcijama i kardiovaskularnom riziku. S tim u vezi, klopidogrel s omeprazolom ili esomeprazolom treba koristiti s oprezom.

Primjećeno je manje izraženo smanjenje koncentracije metabolita u krvi kod pantoprazola ili lansoprazola. Klopidogrel se može koristiti sa pantoprazolom.

Nema dokaza da drugi lijekovi za snižavanje kiseline, poput blokatora protonske pumpe ili antacida utječu na antiagregacijsko djelovanje klopidogrela.

Antacidi ne utiču na stepen apsorpcije klopidogrela.

Kombinacija s drugim lijekovima. Budući da se klopidogrel pretvara u njegov aktivni metabolit djelomično pod utjecajem CYP2C19, upotreba lijekova koji smanjuju aktivnost ovog enzima vjerojatno će dovesti do smanjenja koncentracije aktivnog metabolita klopidogrela u plazmi. Klinički značaj ove interakcije nije rasvijetljen. Stoga, kao preventivna mjera, treba izbjegavati istodobnu upotrebu jakih i umjerenih inhibitora CYP2C19.

Pripravci koji predstavljaju snažne ili umjerene inhibitore aktivnosti CYP2C19 uključuju omeprazol, esomeprazol, fluvoksamin, fluoksetin, moklobemid, vorikonazol, flukonazol, tiklopidin, karbamazepin i efavirenz.

Klinički značajna farmakodinamička interakcija kada se istovremeno koristi klopidogrel sa atenolol, nifedipin ili sa oba lijeka nije otkriven. Pored toga, farmakodinamička aktivnost klopidogrela ostala je gotovo nepromijenjena tokom upotrebe fenobarbital i estrogen .

Farmakokinetička svojstva digoksin ili teofilin nisu se promijenili istodobnom primjenom s klopidogrelom.

Karboksilni metaboliti klopidogrela mogu inhibirati aktivnost citokroma P450 2C9.To može potencijalno povećati nivo lijekova poput plazme fenitoin i tolbutamid, i drugi koji se metaboliziraju pomoću citokroma P450 2C9. Uprkos tome, rezultati kliničke studije to ukazuju fenitoin i tolbutamid može se sigurno koristiti s klopidogrelom.

Lijekovi koji su supstrati citohroma CYP2C8

Prijavljeno je da klopidogrel povećava izloženost repaglinidu kod zdravih dobrovoljaca. Istodobna primjena klopidogrela i lijekova koji se primarno metaboliziraju citokromom CYP2C8 (npr. Repaglinid, paklitaksel) treba provoditi s oprezom s obzirom na rizik od povećanja njihove koncentracije u krvnoj plazmi.

Uz iznimku gore navedenih informacija o interakciji sa specifičnim lijekovima, ispitivanja interakcije klopidogrela s lijekovima koji se obično propisuju pacijentima s aterotrombozom nisu provedena. Međutim, pacijenti koji su učestvovali u kliničkim studijama klopidogrela istovremeno su koristili druge lijekove, uključujući diuretike, beta blokatore, ACE inhibitore, antagoniste kalcijuma, lijekove za snižavanje holesterola, koronarne vazodilatatore, antidijabetičke lijekove (uključujući inzulin), antiepileptičke lijekove, hormonsku nadomjesnu terapiju i antagonisti GPIIb / IIIa, bez dokaza o klinički značajnim štetnim efektima.

Pogledajte video: clopidogrel 75 mg uses dosage and side effects (Maj 2024).