Glikovani hemoglobin u dijagnostici dijabetesa

S obzirom na rasprostranjenost šećerne bolesti, važna je mogućnost ranog i brzog razvoja njegovih komplikacija, veliki broj nedijagnosticiranih slučajeva i razočaravajuće prognoze WHO-a u pogledu izgleda za širenje dijabetesa u svijetu, pravovremena i točna dijagnoza poremećaja metabolizma ugljikohidrata. Glikolirani hemoglobin je pokazatelj koji, kada se koristi standardizirana metoda, daje integriranu predstavu o nivou glikemije u dužem vremenskom periodu i pomaže u pravovremenom otkrivanju kršenja metabolizma ugljikohidrata. Kada se koristi glikirani hemoglobin kao dijagnostički kriterij za poremećaje metabolizma ugljikohidrata ili stupanj kompenzacije za dijabetes melitus, važno je odabrati metodu za određivanje ovog pokazatelja, uzimajući u obzir njegovu analitičku pouzdanost.

Uloga glikoziranog hemoglobina u dijagnostici i praćenju dijabetesa melitusa

Nedostaci> dijabetes melitus, mogućnost ranog i širenja dijabetes melitusa u svijetu, važna je pravodobna i točna dijagnoza poremećaja metabolizma ugljikohidrata. Glicirani hemoglobin pokazatelj je da se upotrebom standardiziranih metoda dokazuje glicirani hemoglobin kao dijagnostički kriterij poremećaja metabolizma ugljikohidrata ili stupanj kompenzacije šećerne bolesti, ispravan pristup odabiru metode utvrđivanja ovog indeksa, uzimajući u obzir njegovu analitičku pouzdanost je važna.

Tekst znanstvenog rada o ulozi glikoziranog hemoglobina u dijagnostici i praćenju dijabetesa melitusa

Kijevski gradski klinički endokrinološki centar

Uloga glikiranog hemoglobina u dijagnostici i praćenju dijabetesa melitusa

Sažetak S obzirom na rasprostranjenost šećerne bolesti, važna je mogućnost ranog i brzog razvoja njegovih komplikacija, veliki broj nedijagnosticiranih slučajeva i razočaravajuće prognoze WHO-a u pogledu izgleda za širenje dijabetesa u svijetu, pravovremena i točna dijagnoza poremećaja metabolizma ugljikohidrata. Glikolirani hemoglobin je pokazatelj koji, kada se koristi standardizirana metoda, daje integriranu predstavu o nivou glikemije u dužem vremenskom periodu i pomaže u pravovremenom otkrivanju kršenja metabolizma ugljikohidrata. Kada se koristi glikirani hemoglobin kao dijagnostički kriterij za poremećaje metabolizma ugljikohidrata ili stupanj kompenzacije za dijabetes melitus, važno je odabrati metodu za određivanje ovog pokazatelja, uzimajući u obzir njegovu analitičku pouzdanost. Ključne reči: dijabetes melitus, glikovani hemoglobin, glikacija, kontrola glikemije.

Dijabetes melitus (DM) trenutno je ozbiljan medicinski i socijalni problem. Prema predviđanjima SZO, do 2030. godine broj oboljelih od dijabetesa premašit će 592 miliona. Ali problem se ne sastoji samo u prevalenci dijabetesa, nego i u brzom razvoju komplikacija koje vode smanjenju kvalitete života pacijenta, invalidnosti i smrti. Za bolesnike sa šećernom bolešću karakteristični su rani razvoj i visoka učestalost vaskularnih komplikacija: s tipom 2 - makrovaskularni (oštećenje moždanih, koronarnih i perifernih žila) i mikrovaskularni (retinopatija, nefropatija, neuropatija), s tipom 1 - mikrovaskularni. Značajka tijeka dijabetesa tipa 2 je prisutnost hroničnih komplikacija u trenutku postavljanja kliničke dijagnoze, što pogoršava tijek bolesti i otežava mogućnost kompenzacije.

U Ukrajini je trenutno registrirano 1,3 milijuna pacijenata s dijabetesom. Štaviše, podaci epidemioloških studija pokazuju da je broj pacijenata sa nedijagnosticiranim slučajevima dijabetesa 2–2,5 puta veći od broja identificiranih pacijenata. Stoga je za endokrinologe, terapeute i porodične ljekare važan problem skrininga latentnog dijabetesa.

Jedna od metoda za otkrivanje poremećaja metabolizma ugljikohidrata je određivanje nivoa glikemije. Treba imati na umu da rezultat odražava samo koncentraciju glukoze

u vrijeme uzimanja krvi, a vrijednosti glikemije tokom dana imaju značajne fluktuacije. Dakle, povezanost između jedinice specifične razine glukoze i stvarne razine glikemije je slaba, te stoga nije moguće izvesti zaključak o pouzdanoj prisutnosti ili odsutnosti poremećaja metabolizma ugljikohidrata kod pacijenta između mjerenja. Preporuke WHO-a (2006) govore da u 30% slučajeva nije moguće dijagnosticirati dijabetes koristeći definiciju glikemije na testu.

Pokazatelj koji daje integriranu predstavu o nivou glikemije u dužem vremenskom periodu je glikovani hemoglobin (L1L1c). Mnoga istraživanja potvrđuju vezu između Lyb1c i nivoa glikemije pacijenta 2, 3.

U naučnoj literaturi poslednjih godina razvila se ideja o dva naizgled slična procesa - glikozilaciji i glikaciji. Glikozilacija, ili bolje rečeno, transglikozilacija je prijenos monosaharidnog ostatka u drugi monosaharid uz stvaranje glikozidne veze, što je enzimski proces. Glikacija (neenzimska glikozilacija

znanje) je neenzimski dodatak monosaharidnog ostatka amino grupi proteina (peptida ili aminokiseline) sa stvaranjem Schiffove baze, a potom i ketamina. Sljedeći uvjeti su potrebni za ovaj postupak: 1) prisutnost slobodnih i neekraniziranih MY2 grupa u proteinu, 2) prisustvo aldehida, 3) dovoljno vremena za kontakt, 4) sposobnost proteina da brzo promijeni konformaciju i vrati se u prvobitno stanje. Odnosno, izraz "glikovani hemoglobin" tačnije odražava postupak specifične povezanosti hemoglobina crvenih krvnih zrnaca s glukozom. Kako bi ukazali na neenzimatsko dodavanje šećera proteinu, IUPAC (Međunarodna unija čiste i primijenjene hemije) Zajednička komisija za biohemijsku nomenklaturu preporučuje upotrebu izraza „glikacija“, koji je poželjan pred izrazom „neenzimska glikozilacija“. Postoje različite varijacije glikoziranih hemoglobina: LABA1a, HbA1b, HbA1c. Samo varijanta HbA1c daje povezanost s težinom dijabetesa. Proces glikacije je nepovratan, njegova brzina (kao i koncentracija HbA1c) izravno je proporcionalna razini glikemije.

U zdravih ljudi koncentracija HbA1c u krvi se kreće od 4 do 5,9%, a kod bolesnika s dijabetesom njegova razina ovisi o stupnju hiperglikemije. Dobiveni HbA1c akumulira se unutar crvenih krvnih zrnaca i postoji tokom čitavog života crvenih krvnih zrnaca. Budući da crvene krvne stanice koje cirkuliraju u krvi imaju različitu životnu dob, preporučuje se fokusiranje na poluživot crvenih krvnih zrnaca - 60 dana. Stoga koncentracija HbAk odražava pacijentovu razinu glikemije 60 (do 90) dana prije ispitivanja. Najveći utjecaj na razinu HbA1 (, imati zadnjih 30 dana prije uzimanja analize. Razina glikemije za to vrijeme nastaje zahvaljujući 50% vrijednosti HbA1 (,. Dakle, vrijednost određivanja HbA1 (jer karakterizira prosječnu razinu glukoze u krvi tijekom dugog razdoblja). vremenski period, odnosno, stanje metabolizma ugljikohidrata u posljednja 2-3 mjeseca.

S gledišta kliničke vrijednosti, definicija HbA1c ima nekoliko prednosti u usporedbi s određivanjem glikemije:

- rezultat HbA1c ne ovisi o unosu hrane (moguće je utvrditi ne na prazan stomak), fizičkoj aktivnosti, psihoemotivnom stanju pacijenta,

- uzorkovanje krvi može se izvršiti u bilo kojem trenutku: HbA1c je stabilan u širokom temperaturnom rasponu i vremenskom intervalu,

- sposobnost skladištenja uzorka krvi za određivanje HbA1c na 2-8 ° C do 7 dana,

- ima značajno nižu biološku varijabilnost.

Izravna je povezanost između vrijednosti HbA1c i razine glikemije (prije i poslije prandiranja), koja je prikazana u tablici. 1.

Tumačenje rezultata HbA1c može biti teško. Razmjernost HbA1c vrijednosti kod dvije osobe s istom prosječnom razinom glukoze u krvi može doseći 1%, što nastaje zbog postojanja razlike u laboratorijskim tehnologijama i individualnih razlika između pacijenata. Ovo potvrđuje važnost standardizacije metoda istraživanja.

Standardizacija metoda istraživanja glikiranog hemoglobina

U istraživanju HbA1c, potrebno je uzeti u obzir metodu za njegovo određivanje i analitičku pouzdanost korištene metode. Prije nekoliko desetljeća nije bilo standardizacije metoda za mjerenje HbA1c, što je smanjilo kliničku efikasnost korištenja ovog testa. Godine 1993. Američko udruženje za kliničku hemiju razvilo je Nacionalni program za standardizaciju glikohemoglobina (NGSP). Trenutno se od proizvođača testnih sistema za mjerenje HbA1c traži da prođu testiranje i dobiju DCCT certifikat o sukladnosti (DCCT - Diabetes Control and Complications Trial). Američka udruga za dijabetes (ADA) preporučila je da sve laboratorije koriste samo NGSP 6, 7. certificirane testove. Glavni zahtjev NGb metoda za određivanje HbA1c je obnovljivost s koeficijentom varijacije (CV) manjim od 4%. Nažalost, metode koje se koriste u laboratorijama ne ispunjavaju uvijek ove zahtjeve. Nizak CV je kritičan ako je bolesnikov nivo HbA1c u krvi blizu postavljenih granica za kompenzaciju DM-a. Vrijednost CV-a iznad 5% onemogućuje korištenje definicije HbA1c u dijagnostičke svrhe, jer će dovesti do lažne negativne dijagnoze.

Do danas je poznato više od 20 metoda za određivanje HbA1c. Konvencionalno se mogu podijeliti na kromatografske (tečna kromatografija, afinitetna kromatografija), elektroforetske, imunohemijske, kolorimetrijske. Svaka metoda ima svoje prednosti i nedostatke (tablica 2).

Tablica 1. Usklađenost s ciljanim vrijednostima HbA1c

pre- i postprandialna razina glukoze u plazmi

HbA1c,% glukoze u plazmi naglo, mmol / L Plazma glukoza 2 sata nakon obroka, mmol / L

ne mogu da nađem ono što ti treba? Isprobajte uslugu odabira literature.

2) očekivani životni vek (životni vek). Ovaj koncept omogućava vam da procijenite opće stanje pacijenta i vjerojatnost razvoja vaskularnih komplikacija (čak više od dobi). Dakle, ciljevi kontrole glikemije mogu biti manje strogi kod pacijenata sa životnim vijekom od 10%), C i S

Ionska izmjena niskog tlaka - dobra korelacija s HPLC - potreba za pripremom uzoraka - niska produktivnost, interferencija u prisustvu HbF

Afinitetna kromatografija mikrokolona - Relativno niski troškovi - Ne ispunjava zahteve NGSP - Visoki troškovi rada

Tablica 3. Ciljevi terapije u liječenju dijabetesa tipa 2

Parametri Ciljevi liječenja (laboratorijski rezultati)

id ,,% 1c 'Općenito prihvaćena razina za većinu pacijenata je da ne mogu pronaći ono što trebate? Isprobajte uslugu odabira literature.

4) rizik od razvoja teške hipoglikemije. Mogućnost stroge kontrole glikemije je ograničena, jer povlači visok rizik od kardiovaskularne smrtnosti.

Terapeutski ciljevi u liječenju dijabetesa tipa 1

Prema trenutnim smjernicama (ADA, 2013), vrijednost HbA1c i Ne mogu pronaći ono što trebate? Isprobajte uslugu odabira literature.

0-6 ne mogu pronaći ono što trebate? Isprobajte uslugu odabira literature.

1. Međunarodna dijabetička federacija, dijabetes alas. - 6h izd. // Međunarodna federacija protiv dijabetesa. - 2013. - 159 rubalja.

2. Gonen B.A. Hemoglobin A1: pokazatelj metaboličke kontrole bolesnika s dijabetesom / B.A. Gonen, A..H. Rubinstein, H. Rochman i dr. // Lancet. - 1977. - Vol. 310. - P. 734-737.

3. Koenig R.J. Korelacija regulacije glukoze i hemoglobina Ac u šećernoj bolesti / R.J. Koenig, C.M. Peterson, R.L. Jones i dr. //

New England Journal ofMedicine. —1976. - Vol. 295, br. 8. - R. 417420.

4. Korolev V.A. Metoda izoelektrofokusiranja i fotokolorimetrija za određivanje hemoglobina A1c / V.A. Korolev,

B.I. Molchanov // Biomedicinska hemija. - 2006. - T. 52, br. 2. -

5. Peters-Harmel E. Diabetes mellitus: dijagnoza i liječenje / E. Peters-Harmel, R. Matur: Trans. s engleskog - M .: Practice, 2008. - 496 str.

6. Standardi medicinske njege kod dijabetesa - 2010. // Diabetes Care. - 2010. - Vol. 33 (1). - P. 511-561.

7. Izvještaj međunarodnog stručnog odbora o ulozi testa Ac u dijagnozi dijabetesa // Diabetes Care. - 2009. - Vol. 32 (7). - P. 1327-1334.

8. Odobrena IFCC referentna metoda za mjerenje HbAlc u ljudskoj krvi // Clin. Chem. Lab. Med. - 2002. - Vol. 40 (1). - R. 78-89.

9. DCCT. Odnos izloženosti glikemiji (HbAlc) riziku razvoja i napredovanja retinopatije u ispitivanju dijabetesa i komplikacija // Dijabetes. - 1995. - Vol. 44 (8). - P. 968-983.

10. Stratton J.M. Povezanost glikemije s makrovaskularnim i mikrovaskularnim komplikacijama dijabetesa tipa 2 (UKPDS 35): prospektivna, opservacijska studija / J.M. Stratton, A.I. Adler, A.W. Neil i dr. // BMJ. - 2000. - Vol. 321. - P. 405-412.

11. Gnudi L. Rezultati i uticaj ACCORD-a i ADVANCE-L. Gnudi // Dijabetesni glas. - 2009. - Vol. 54, br. 1. - S. 29-32.

Kivsky Moskva 1 ^

ULOGA ZAKLJUČENOG HEMOGLOGA U DIJAGNOSTICI I MITORIRANJU DIJABETIH KURVE

Sažetak Sa urachuvannyam rasprostranjenim zukrovogo dijabetesom, možete rani i brzi razvoj ovog ubrzanja, odlično! Yulkosp nedijagnostički problemi i ne-interne prognoze u WHO. Mnogo je izgleda za rašireni dijabetes melitus u SVT, što je važno i tačno, tačna dijagnoza uništenja biljke ugljikohidrata. Glashanov hemoglobsh je indikator koji omogućava standardizaciju metoda da se obavijest o razini glms-a za prodaju tijekom značajnog vremena, te vam je omogućeno da odmah vidite uništene sorte ugljika. U slučaju pobjedonosne gloganske hemoglobe, kao dijagnostički kriterij, oslabiti ugljikohidratni obschu ili čak kompenzacijski stadijum šećerne bolesti. vrhovni

Ključne reči: cerebralni dijabetes, glomerularni hemoglobch, gl kuvannya, glikemijska kontrola.

Kijevski općinski klinički endokrinološki centar, Kijev, Ukrajina

ULOGA GLIKATIRANOG HEMOGLOBINA U DIJAGNOZI I PRAĆENJA DIJABETSKOG MELITUSA

Sažetak S obzirom na rasprostranjenost dijabetes melitusa, mogućnost ranog i brzog napredovanja njegovih komplikacija, veliki broj nedijagnosticiranih slučajeva i razočaravajuće prognoze Svjetske zdravstvene organizacije o izgledima širenja šećerne bolesti u svijetu, pravovremenu i točnu dijagnozu metabolizma ugljikohidrata poremećaji su važni. Glikovani hemoglobin je pokazatelj koji, koristeći primenu standardizovanih metoda, omogućava integrisani prikaz nivoa glikemije tokom dugog vremenskog perioda i pomaže pravovremeno otkrivanju poremećaja metabolizma ugljikohidrata. Iako koristite glikirani hemoglobin kao dijagnostički kriterij poremećaja metabolizma ugljikohidrata ili stupanj kompenzacije šećerne bolesti, pravilan pristup odabiru metode utvrđivanja ovog indeksa, s obzirom na njegovu analitičku pouzdanost, je važan.

Ključne reči: dijabetes melitus, glikovani hemoglobin, glikacija, kontrola glikemije.

Dijagnostičke mogućnosti

Crvena krvna zrnca sadrže hemoglobin A. To je, kada u kombinaciji s glukozom i podvrgnutim nizom hemijskih reakcija, postaje glikozilirani hemoglobin. Brzina te „pretvorbe“ ovisi o kvantitativnim pokazateljima šećera u razdoblju dok je crvena krvna stanica živa. Životni ciklus crvenih krvnih zrnaca je i do 120 dana. U to se vrijeme izračunava broj HbA1c, ali ponekad se, kako bi se dobili najtačniji rezultati, usredotoče na polovinu životnog ciklusa crvenih krvnih zrnaca - 60 dana.

Sledeći oblici glikoziliranog hemoglobina su:

Prema statističkim podacima, razina ispitivanja ovog pokazatelja ne prelazi 10% svih kliničkih slučajeva, što nije tačno ako je prepoznato kao neophodno. To je zbog nedovoljnog informiranja pacijenata o kliničkoj vrijednosti analize, upotrebi prijenosnih analizatora s malom propusnošću i nedovoljnoj količini dijagnostike u određenom području, što povećava nepovjerenje stručnjaka u ispitivanju.

Kome je dodeljena analiza?

Kontrola je potrebna ne samo dijabetesu, već i zdravim ljudima koji su skloni gojaznosti i hipertenziji. Redovna dijagnoza je indicirana u sledećim slučajevima:

• svim ljudima nakon 45 godina (svaka 2-3 godine, ako su prvi rezultati bili normalni),
• pacijenti s rođacima koji imaju dijabetes
• ljudi sa sjedilačkim načinom života,
• one sa tolerancijom na glukozu
• žene sa istorijama gestacijskog dijabetesa,
• žene koje imaju istoriju makrosomije
• pacijenti sa sindromom policističnih jajnika,
• pacijenti sa šećernom bolešću (prvo identifikovani u pozadini razvoja akutnih komplikacija),
• s drugim patologijama (s Itsenko-Cushingovom bolešću, akromegalijom, tirotoksikozom, aldosteromom).

Priprema za prikupljanje materijala nije potrebna. Test za određivanje glikoziliranog hemoglobina nije propisan novorođenčadi do 6 mjeseci starosti.

Dijagnostičke prednosti

Klinički je dokazano da redovna istraživanja kod pacijenata sa dijabetesom smanjuju mogućnost komplikacija, jer postaje moguće provjeriti i potom ispraviti nadoknadu.

Uz oblik ovisan o inzulinu, rizik od retinopatije smanjuje se za 25-30%, polineuropatije - za 35-40%, nefropatije - za 30-35%. Uz oblik neovisan o insulinu, rizik od razvoja različitih vrsta angiopatije smanjuje se za 30-35%, smrtni ishod zbog komplikacija "slatke bolesti" - za 25-30%, infarkta miokarda - za 10-15%, a ukupne smrtnosti - za 3-5%. Osim toga, analiza se može obaviti u bilo koje vrijeme, bez obzira na unos hrane. Istodobne bolesti ne utječu na provođenje studije.

Norma pokazatelja u krvi

Rezultat dijagnostike na laboratorijskoj praznini ispisan je u%. Prosječne vrijednosti norme i patologije su sljedeće:

• do 5,7 - ukazuje na dobar metabolizam, ne zahtijeva dodatne mjere,
• iznad 5,7, ali ispod 6,0 ​​- ne postoji „slatka bolest“, ali neophodna je korekcija ishrane, jer je rizik od razvoja patologije visok,
• iznad 6,0, ali ispod 6,5 - stanje predijabetesa ili oslabljena tolerancija na glukozu,
• 6, 5 i iznad - dijagnoza dijabetesa je u dvojbi.

Pokazatelji kompenzacije

Dijagnoza efikasnosti terapije za dijabetes melitus tipa 1 u smislu glikovanog hemoglobina:

• ispod 6.1 - nema bolesti,
• 6.1-7.5 - tretman je efikasan,
• iznad 7,5 - nedostatak efikasnosti terapije.

Kriteriji za naknadu za bolest tipa 1 i 2:

• ispod 7 - kompenzacija (norma),
• 7,1-7,5 - subkompenzacija,
• iznad 7,5 - dekompenzacija.

Rizik od razvoja angiopatije na pozadini šećerne bolesti tipa 2 prema pokazateljima HbA1c:

• do i uključuje 6,5 - niski rizik,
• iznad 6,5 - visok rizik od razvoja makroangiopatije,
• iznad 7,5 - visok rizik za razvoj mikroangiopatije.

Kontrolna frekvencija

Ako se dijabetes dijagnosticira prvi put, takvim se pacijentima dijagnosticira jednom godišnje. Istom učestalošću ispituju se oni koji ne koriste lijekove za „slatku bolest“, ali traže nadoknadu dijetalnom terapijom i optimalnom fizičkom aktivnošću.

U slučaju upotrebe hipoglikemijskih sredstava, dobra kompenzacija zahtijeva provjeru pokazatelja HbA1c jednom godišnje, a loša nadoknada - jednom u 6 mjeseci. Ako je doktor propisao insulinske pripravke, tada se analiza u slučaju dobre nadoknade radi od 2 do 4 puta godišnje, a nedovoljnog stepena - 4 puta godišnje.

Važno! Dijagnoza više od 4 puta nema smisla.

Uzroci kolebanja

Povećana količina glikoziliranog hemoglobina može se posmatrati ne samo sa „slatkom bolešću“, već i u pozadini sledećih stanja:

• visok fetalni hemoglobin u novorođenčadi (stanje je fiziološko i ne zahtijeva korekciju),
• smanjenje količine gvožđa u organizmu,
• na pozadini hirurškog uklanjanja slezine.

Do pada koncentracije HbA1c dolazi u takvim slučajevima:

• razvoj hipoglikemije (smanjenje glukoze u krvi)
• visok nivo normalnog hemoglobina,
• stanje nakon gubitka krvi, kada se aktivira hematopoetski sistem,
• hemolitična anemija,
• prisutnost krvarenja i krvarenja akutne ili hronične prirode,
• zatajenje bubrega
• transfuzija krvi.

Dijagnostičke metode i analizatori

Nekoliko tehnika se koristi za određivanje indeksa glikoziranog hemoglobina, pa u skladu s tim postoji određeni broj analizatora za svaku dijagnostičku metodu.

Ionska izmjena s visokim pritiskom je metoda odvajanja složene tvari u pojedine čestice, gdje je glavni medij tekućina. Koristite analizatore D 10 i varijantu II. Ispitivanje se provodi u centraliziranim laboratorijama regionalnih i gradskih bolnica, dijagnostičkih centara uskog profila. Metoda je u potpunosti certificirana i automatska. Za dijagnostičke rezultate nije potrebna dodatna potvrda.

Imunoturbudimetrija

Analitička metoda koja se zasniva na klasičnoj šemi antigen-antitelo. Reakcija aglutinacije omogućava stvaranje kompleksa koji se, kada su izloženi luminiscentnim tvarima, mogu odrediti pod fotometrom. Za istraživanje se koriste krvni serumi, kao i posebni setovi za dijagnostiku na automatskim biohemijskim analizatorima.

Ova vrsta istraživanja provodi se u biohemijskim laboratorijama sa srednjim ili malim protokom analiza. Nedostatak ove metode je potreba za ručnom pripremom uzorka.

Affinity kromatografija

Specifična metoda istraživanja koja se temelji na interakciji proteina sa određenim organskim supstancama koje se dodaju u biološku okolinu. Analizatori za test - In2it, NycoCard. Metoda vam omogućava dijagnozu direktno u ordinaciji (koristi se u evropskim zemljama).

Test se koristi u izoliranim slučajevima, ima veliku cijenu potrošnog materijala, tako da nije uobičajena za upotrebu. Tumačenje rezultata provodi lekar koji je propisao studiju. Na osnovu dobivenih pokazatelja odabire se daljnja taktika upravljanja pacijentima.