Pankreasni hormoni

Pankreasni hormoni. Mehanizam djelovanja inzulina. Biohemijski znakovi dijabetesa

Inzulin se sintetiše u P-ćelijama otočića Langerhansovog gušterače u obliku prekursora - prepinsulina. Cijepanje signalne sekvence iz nje dovodi do stvaranja proinzulina, koji se sastoji od A i B lanaca i C peptida koji ih povezuje. Sazrevanje prohormona sastoji se u "eksciziji" C-peptida proteinazama. Zreli inzulin sadrži A i B lance povezane dva disulfidna mosta. Lanac sadrži 21 aminokiselinski ostatak i ima jedan disulfidni most. B lanac se sastoji od 30 aminokiselinskih ostataka. Pretvorba inzulina u inzulin započinje u Golgijevom aparatu i nastavlja se u dozrijevanju sekretornoj granuli β-stanica.

Budući da je hormon trenutnog delovanja, inzulin se brzo sintetiše (u roku od sat vremena) i izlučuje brzinom od 40 jedinica dnevno. Glavni fiziološki stimulans za lučenje inzulina je porast glukoze u krvi. Inzulin nema proteinski nosač u krvnoj plazmi, tako da njegov poluživot ne prelazi 3-5 minuta. Fiziološka koncentracija inzulina u krvi je 10 -12 - 10 -9 mol / L.

Ciljna tkiva inzulina su masno tkivo i jetra.

Insulinski receptori smješteni su na staničnoj membrani, glikoproteini su, sastoje se od dvije α- i dvije β-podjedinice povezane disulfidnim vezama, imaju aktivnost tirozin kinaze.

Α-podjedinica je u potpunosti izvan ćelije i služi za prepoznavanje vezivanja inzulina. Dvije α-podjedinice su međusobno povezane disulfidnim vezama. Β-podjedinica prelazi plazma membranu i ima veliko citoplazmatsko područje koje ima aktivnost tirozin kinaze, tj. sposobnost fosforilacije proteina na tirozinu.

Mehanizam djelovanja inzulina. Insulin je jedan od najgledanijih proteina: njegov prvi od proteinskih hormona dobijenih u pročišćenom obliku, kristalizira i sintetiše se hemijskim putem i genetskim inženjeringom. Uspjesi naučnika na ovom polju nagrađeni su Nobelovim nagradama. Međutim, njegov mehanizam djelovanja na molekularnoj razini nije potpuno razumljiv nego za većinu hormona. Mehanizam delovanja inzulina trenutno je predstavljen na sljedeći način. Vezujući se za α-podjedinice receptora, inzulin aktivira tirozin kinazu β-podjedinica. Prvi supstrat za njega je β-podjedinica, tj. opaža se autofosforilacija receptora kad se veže na inzulin. Nadalje, signal iz hormona odlazi u stanicu u dva smjera:

Kinaza receptora uključuje kaskadu fosforilacije više staničnih enzima. To izaziva konformaciju i u molekuli receptora i u staničnoj membrani. Kao rezultat, povećava se propusnost ćelija za K +, Ca 2+, aminokiseline glukoze. Tako se proteini supstrata receptora inzulina (IRS) fosforiliraju i aktiviraju, koji aktiviraju proteine kinaze serina i treonina, koji fosforiliraju (već u ostacima Ser ili Tre) razne proteine, uključujući proteinske fosfataze tj. enzimi koji cijepaju fosfatne ostatke iz fosfoproteina. Dakle, djelovanje inzulina dovodi do specifične fosforilacije nekih proteina i do deposforilacije drugih. Proteini koji fosforiliraju kao odgovor na inzulin i aktiviraju se: PDE, cAMP, 6S ribosomalni protein, proteini citoskeleta (MAP-2, aktin, tubulin, fodrin i ostalo). Fosforilacija citoskeletnih proteina neposredno nakon vezanja inzulina na ćeliju olakšava brzi reverzibilni prijenos proteina transportera glukoze (= transportera glukoze) iz unutarćelijskog depoa (EPR vezikula) na plazma membranu. Brzina unosa glukoze u ćeliju povećava se 30 do 40 puta. Postoji najmanje 6 vrsta transportera glukoze - GLUT-1, GLUT-2 i prije GLUT-6. svi su glikoproteini.

Međutim, češće inzulin izaziva defosforilaciju proteina. Aktivnost enzima može:

povećanje - glikogen sintetaza, acetil-CoA karboksilaza, α-glicerol fosfat aciltransferaza, piruvat dehidrogenaza, piruvat kinaza hidroksimetil glutaril CoA reduktaza,

smanjenje - fosforilaza A, fosforilaza B kinaza, tkivna lipaza, fosfoenopiruvat karboksilaza i ostali GNG enzimi.

Drugi smjer prenošenja signala iz inzulina u stanicu povezan je s fosforilacijom tirozin kinaze specifičnog receptora za G protein, koji se može označiti kao Gins. To dovodi do aktivacije specifične fosfolipaze C. Specifičnost fosfolipaze je ta da se aktivira kada se samo inzulin veže na receptor i ne djeluje na normalan fosfolipid, već samo na fosfolipidilinozitol glikan. Za razliku od fosfatililinozitola, ovaj prekursor glikolipida sadrži samo zasićene ostatke masnih kiselina, a u inozitol se dodaje ugljikohidratni niz koji uključuje galaktozu, galaktozamin. Inzulin, specifična fosfolipaza C, katalizira stvaranje dva medijatora: neobičnu strukturu DAG koja sadrži samo zasićene masne kiseline i GIF. Lipofilni DAG ostaje u plazma membrani i pojačava transport glukoze, aminokiselina i jona (K +, Ca 2+) u ćeliju. Hidrofilni GIFF se slobodno kreće u citoplazmi i mijenja aktivnost niza enzima. Tako se povećava aktivnost heksakinaze, foshofruktokinaze, glicerol-3-fosfatna acil-transferaza, Na + / K + -ATPaza, aktivnost adenylat ciklaze, PK A, FEP-karboksilaze i drugih GNG enzima smanjuje se.

Kompleks inzulina s receptorom 30 sekundi nakon vezivanja podvrgava se endocitozi (internalizaciji) i disocira se u stanici, najveći dio hormona uništava lizosomalna proteinaza, a slobodni receptor za inzulin uglavnom se vraća na staničnu površinu (takozvana recikliranje receptora).

Biološki efekti inzulina

Do sad se nastavlja potraga za sekundarnim inzulinskim posrednicima. Njihova se uloga tvrdila u ranoj fazi proučavanja inzulina: cGMP, Ca 2+, NO, H₂O₂modificirani lipidni intermedijari (DAG, GIF), peptidi itd. Međutim, ovo pitanje nije konačno riješeno (njihova struktura nije dešifrirana).

Mehanizam povećanja propusnosti membrane:

Konformacijske promjene proteina plazma membrane tokom autofosforilacije receptora,

Aktivacija specifičnih mehanizama Na + / K + -ATPaze, kalijuma. prenosnici za mobilizaciju transportera glukoze,

Promjene PL sastava membrane (inhibicija PLdmetiltransferaze).

Učinak inzulina na metabolizam ugljikohidrata i lipida velikim je dijelom posljedica smanjenja razine c AMP uslijed inhibicije adenilat ciklaze i aktiviranja PDE c AMP.

Inzulin snižava glukozu u krvi:

Poboljšavajući transport glukoze kroz plazma membranu ciljnih ćelija,

Pojačana upotreba glukoze U ćeliji se otprilike polovina razgrađuje u glikolizi pod utjecajem ključnih enzima - HA, FFK, PK. 30-40% glukoze ide u sintezu lipida, posebno u masnom tkivu, oko 10% ide na sintezu glikogena (aktivacija glikogen sintaze),

S druge strane, raspada glikogena se inhibira (smanjenje aktivnosti fosforilaze A) i GNG se inhibira (usled smanjenja aktivnosti njegovih ključnih enzima - fosfoenolpiruvat karboksilaze, fruktoze bisfosfataze i glukoze-6-fosfataze i odsustva GNG + aminokolota, sinteti proteina i supstrati proteina u sinteti sinteti sinteti proteina uslova . Glukoza GKoy i kao da je "zaključan" u ćeliji,

Jačanje sinteze masnih kiselina (aktivacija acetil CoA karboksilaze)

Jačanje sinteze TAG-a (aktivacija glicerolfosfatne aciltransferaze)

Inhibicija lipolize (smanjenje aktivnosti lipaze tkiva)

Inhibicija stvaranja ketonskih tijela (formirana uglavnom iz glukoze, acetil-CoA prelazi u CC i sintezu lipida)

U krvi se opaža aktiviranje lipoprotein lipaze, koja djeluje na TAG kao dio lipoproteina (hilomikroni, VLDL), regulirajući tako nivo lipemije.

Pojačani transport aminokiselina u ćeliju

Inhibicija razgradnje proteina usled inhibicije tkivnih proteinaza

Aktivacija sinteze proteina. Brz učinak hormona na sintezu proteina (do jednog sata) određen je uglavnom regulacijom transkripcije i prevođenja: pokretanje i produženje peptidnih lanaca se ubrzava, povećava se broj i aktivnost ribosoma, aktivira se fosforilacija ribosomalnog S6 proteina, nakon čega slijedi stvaranje polisoma. Ako delovanje inzulina na stanici traje duže od 1 sata, tada se povećava sinteza nukleinskih kiselina, što je praćeno diobom ćelije, rastom i razvojem cjeline.

Stoga se utjecaj inzulina na metabolizam može okarakterizirati kao anabolički, praćen pozitivnim dušičnim balansom.

Oslabljena hormonska funkcija gušterače

Relativno rijetko je hipersekrecija inzulina (udžbenik), češće se uočava nedostatak hormona. Uz nedostatak inzulina ili otpornost na inzulin (otpornost na njegovo djelovanje) razvija se dijabetes. U Rusiji dijabetes pogađa oko milion 900 hiljada ljudi ili 1,2% ukupnog stanovništva. Štoviše, kod 16% pacijenata dijabetes melitus (IDDM) ovisan o inzulinu ili dijabetes tipa 1. 84% pacijenata ima dijabetes melitus neovisan o insulinu (NIDDM) ili dijabetes tipa 2.

Kod IDDM ili dijabetesa tipa 1, opaža se smanjenje razine inzulina u krvi zbog oštećenja β-stanica pankreasa ili ubrzane inaktivacije inzulina u jetri i krvi. Uz NIDDM ili dijabetes tipa 2, razina inzulina je normalna ili čak povišena, ali ciljne stanice gube osjetljivost na njega.

Razlozi otpornosti na inzulin mogu biti:

kršenje sazrijevanja hormona i njegovog receptora s pojavom izmijenjenih molekula i kršenjem njihovih bioloških funkcija,

prisutnost antitijela na inzulinske receptore koji interferiraju sa vezanjem inzulina na receptor,

kršenje endocitoze (internalizacije) kompleksa inzulina receptorom, povećana razgradnja receptora inzulina,

preuranjena oštećenja IR-ra,

smanjena autofosforilacija receptora, praćena poremećajem stvaranja inzulinskih medijatora itd.

Štoviše, svaki blok na putu prenosa signala od hormona do stanice može dovesti do potpunog ili djelomičnog gubitka djelovanja inzulina na metabolizam, čak i pri njegovoj visokoj koncentraciji u tijelu.

Biohemijski znakovi dijabetesa

Pir dijabetesne promjene u metabolizmu gotovo su suprotne onima uzrokovanim inzulinom. Transport tvari u ćelije opada, povećava se sadržaj c AMP, tj. u tkivima, počinje djelovati takozvani kontra-hormonski hormoni, prije svega glukagon, s odgovarajućim promjenama u metabolizmu. Glavni znak dijabetesa je hiperglikemija, koja se razvija kao rezultat:

Smanjeni transport glukoze u ćelije,

Smanjena upotreba glukoze u tkivu (sa IDDM, samo 5% glukoze se pretvara u masti, inhibicija glikolize i sinteza glikogena su inhibirane)

Povećana proizvodnja glukoze (glikogenoliza i GNG iz aminokiselina).

Slobodna glukoza može pobjeći iz stanica u krv. Kad njegov sadržaj u plazmi premaši bubrežni prag (10 mmol / L), opaža se glukozurija. U tom se slučaju povećava volumen urina zbog osmotske diureze, tj. opažaju se poliurija, dehidracija i polidipsija (prekomjerna potrošnja vode). Glukozurija uzrokuje značajan gubitak kalorija (4,1 kcal po 1 g izlučene glukoze), što u kombinaciji s aktivacijom proteolize i lipolize dovodi do oštrog gubitka tjelesne težine, uprkos povećanom apetitu (polifagija).

Prevladavanje lipolize nad lipogenezom dovodi do povećanja sadržaja masnih kiselina u plazmi. Kad ona nadmaši sposobnost jetre da oksidira masne kiseline do ugljičnog dioksida i vode, aktivira se sinteza ketonskih tijela te se opaža ketonemija i ketonurija, pomak pH krvi s razvojem metaboličke acidoze. Od pacijenata dolazi miris acetona, koji se osjeti čak i na daljinu. Ako ne unesete inzulin, pacijent će umrijeti od dijabetičke kome. Pad aktivnosti lipoprotein lipaze mijenja omjer frakcije LP-a, u pravilu se povećava nivo VLDL-a i LDL-a, što dovodi do razvoja ateroskleroze. Kod dijabetesa tipa 1 češće se pogađaju male posude, tj. razvijaju se mikroangiopatije, koje se mogu po pravilu manifestirati u obliku cerebralne arterioskleroze, a ređe u obliku ishemijske bolesti srca. Nije slučajno što se dijabetes sada naziva ne samo problemom endokrinologije, već i kardiologije.

Smanjena sinteza proteina, aktiviranje raspada i smanjeni transport aminokiselina u ćelije dovode do hiperaminoacidemije i aminoacidurije (tj. Gubitka dušika u urinu). Povećani katabolizam aminokiselina dovodi do povećanja razine uree u krvi i do povećanja njene ekskrecije u urinu. Dakle, nedostatak inzulina u ljudi prati negativan bilans dušika.

Dakle, navedeni su glavni znakovi dijabetesa. Postoji mnogo oblika dijabetesa koji se razlikuju u težini i u nizu simptoma. Dakle, najblaži oblici bolesti (tzv. Latentni dijabetes melitus, latentni, predijabetes) manifestuju se samo većim od normalne hiperglikemije nakon jela, tj. smanjena tolerancija na glukozu

Različiti oblici dijabetesa mogu se odrediti oštećenim izlučivanjem drugih hormona, na primjer, tireoidnih (hipotireoza je češća, što otežava tijek dijabetesa. Hiperfunkcija štitnjače kod dijabetesa rjeđa je i uzrokuje manje komplikacija).

Biohemija komplikacija dijabetesa

Pored promjena u metabolizmu lipida, hiperglikemija igra veliku ulogu u njihovom razvoju. Ta tkiva su pogođena gde glukoza prodire nezavisno od inzulina: bubrezi, mrežnica i leće oka, živaca i arterija. U njima je koncentracija glukoze ista kao u krvi, tj. iznad normalnog. To dovodi do povećane nenzimatske glikozilacije proteina, na primjer, kolagena i drugih proteina bazne membrane. Glikozilacija mijenja svojstva proteina i narušava njihovu funkciju, na primjer, glikozilacija hemoglobina povećava njegov afinitet za kisik, tkiva su lošije opskrbljena kisikom. HDL glikozilacija dovodi do ubrzavanja njihovog katabolizma, a LDL glikozilacija usporava njihovu eliminaciju iz krvi i propadanje, tj. nivo HDL opada, a LDL raste, što doprinosi razvoju ateroskleroze. U nekim ćelijama (ćelije arterijske stijenke, Schwannove ćelije, eritrociti, sočiva i mrežnica, testisi) glukoza je izložena aldzo reduktazi ovisnoj o NADP, s tvorbom 6-atoma alkohola - sorbitola. Sorbitol slabo prodire kroz stanične membrane, pa njegova akumulacija dovodi do osmotskog oticanja ćelija i oštećenja funkcije. Oticanje sočiva i nakupljanje glikoziliranih proteina u njoj dovodi do zamagljivanja i razvoja katarakte. Na živce utiču kapilare bubrega, mrežnice (do sljepoće) itd. Zato se u liječenju dijabetesa trude održavati razinu glukoze koja je blizu normalne.

Mehanizam delovanja inzulina

Biohemija inzulina je da poboljša i ubrza prodor glukoze kroz ćelijske membrane. Dodatna stimulacija inzulina ubrzava transport glukoze u desetinama puta.

Mehanizam delovanja inzulina i biohemija procesa su sljedeći:

Nakon primjene inzulina dolazi do povećanja broja posebnih transportnih proteina u staničnoj membrani. To vam omogućava da uklonite glukozu iz krvi što brže i uz minimalan gubitak energije i preradite višak u masne ćelije. S manjkom vlastite proizvodnje inzulina potrebna je daljnja stimulacija inzulina da bi se podržala potrebna količina transportnih proteina.
Inzulin povećava aktivnost enzima koji sudjeluju u sintezi glikogena kroz složeni lanac interakcija i inhibira njegove procese propadanja.

Biohemija inzulina ne uključuje samo sudjelovanje u metabolizmu glukoze. Inzulin aktivno sudjeluje u metabolizmu masti, aminokiselina i sintezi proteina. Inzulin također pozitivno utječe na procese transkripcije i replikacije gena. U ljudskom srcu, skeletnim mišićima, inzulin se koristi za prepisivanje više od 100 gena

U jetri i u samom masnom tkivu inzulin inhibira razgradnju masti kao rezultat toga smanjuje se koncentracija masnih kiselina direktno u krvi. U skladu s tim, smanjuje se rizik od nakupljanja holesterola u žilama i obnavlja se propusnost stijenki žila.

Sinteza masti u jetri pod utjecajem inzulina stimulirana je enzimima acetilCoA-karboksilaza i lipoprotein lipaza. Ovo čisti krv, masti se uklanjaju iz općeg protoka krvi.

Učešće u metabolizmu lipida sastoji se od sljedećih ključnih točaka:

Sinteza masnih kiselina se pojačava aktiviranjem acetil CoA karboksilaze,
Aktivnost tkivne lipaze opada, proces lipolize se inhibira,
Izvodi se inhibicija stvaranja ketonskih tijela, jer je sva energija preusmjerena na sintezu lipida.

Biološka sinteza i struktura inzulina

Hormon u obliku preproinsulina sintetiše se u posebnim beta ćelijama otočića Langerhansa koji se nalaze u gušterači. Ukupna zapremina otočića je oko 2% ukupne mase žlijezde. Uz smanjenje aktivnosti otočića, dolazi do nedostatka sintetiziranih hormona, hiperglikemije, razvoja endokrinih bolesti.

Nakon cijepanja posebnih signalnih lanaca iz prepinsulina, nastaje proinsulin koji se sastoji od A i B lanaca s povezujućim C-petidom. Kako hormon sazrijeva, proteinaze hvataju peptidni lanac, koji je zamijenjen s dva disulfidna mosta. Starenje se javlja u Golgijevom aparatu i u sekretornoj granuli beta ćelija.

Zreli hormon sadrži 21 aminokiselina u A lancu i 30 aminokiselina u drugom lancu. Sinteza traje u prosjeku oko sat vremena, kao i kod većine hormona koji djeluju neposredno. Molekul je stabilan, zamjenske aminokiseline nalaze se u beznačajnim dijelovima polipeptidnog lanca.

Receptori odgovorni za metabolizam inzulina su glikoproteini koji se nalaze direktno na staničnoj membrani. Nakon zarobljavanja i metaboličkih procesa, struktura inzulina se uništava, receptor se vraća na staničnu površinu.

Stimul koji pokreće oslobađanje inzulina je povećanje glukoze. U nedostatku posebnog proteina - transportera u krvnoj plazmi, poluživot je do 5 minuta. Nema potrebe za dodatnim proteinima za transport, jer hormoni ulaze direktno u venu pankreasa, a odatle u portalnu venu. Jetra je glavna meta hormona. Kada uđe u jetru, njen resurs proizvodi do 50% hormona.

Unatoč činjenici da su principi djelovanja sa dokaznom bazom - pas s umjetno izazvanom dijabetesom prilikom uklanjanja gušterače, predstavljeni krajem 19. stoljeća, na molekularnoj razini, mehanizam interakcije i dalje izaziva burne rasprave i nije u potpunosti razumljiv. To se odnosi na sve reakcije s genima i hormonskim metabolizmom. Za liječenje dijabetesa, svinjski i teleći inzulin počeli su se upotrebljavati u 20-ima 20. stoljeća.

Koja je opasnost od nedostatka inzulina u organizmu

S nedostatkom prirodne proizvodnje inzulina ili s viškom ugljikohidrata iz hrane, stvaraju se preduvjeti za razvoj šećerne bolesti, sistemske metaboličke bolesti.

Sljedeći simptomi postaju karakteristični znakovi početne faze poremećaja metabolizma:

Konstantna žeđ, dehidracija. Nutricionisti hvale količinu popijene vode. U stvari, ovo stanje prethodi dijabetes melitusu i može trajati nekoliko mjeseci ili čak godina. Stanje je posebno karakteristično za osobe koje uživaju glukozu, ljubitelje fitnesa, predstavnike mentalnog rada uz sjedeći rad i aktivni rad mozga.
Česta mokrenja. Ljubitelji fitnesa raduju se - težina je normalna, tijelo uklanja toksine. Sjedeći radnici vjeruju da su dekongestivi uspjeli. Ako je ukupna zapremina ispuštene tečnosti veća od 4-5 litara, to je bolan simptom.
Slabost u mišićima, stanje stalnog umora, umora.
Ketonemija, bol u bubrezima, jetri, miris acetona iz usta ili iz urina.
Instant pozitivna reakcija tijela na slatkiše - obnavlja se radna sposobnost, pojavljuju se snage i nove ideje.
Test krvi pokazaće osim visokog šećera u krvi i porast masnih kiselina, posebno holesterola. Analiza urina pokazat će prisustvo acetona u urinu.

Razumijevanje mehanizma djelovanja inzulina i opće biohemije procesa u tijelu pomaže izgraditi pravilnu prehranu i ne ugrožava tijelo upotrebom velikih doza glukoze u njihovom čistom obliku, na primjer, kao svjetlosni stimulans, ili velike doze brzih ugljikohidrata.

Opasnost od povećane koncentracije inzulina

S povećanom prehranom, povećanim udjelom ugljikohidrata u hrani, ekstremnim fizičkim naporima povećava se prirodna proizvodnja inzulina. Pripravci inzulina koriste se u sportu za povećanje rasta mišićnog tkiva, povećanje izdržljivosti i pružanje poboljšane tolerancije na vježbanje.

Kada se opterećenje zaustavi ili režim treninga oslabi, mišići brzo postaju mrljavi i nastaje proces odlaganja masti. Hormonska ravnoteža je poremećena, što takođe dovodi do dijabetesa.

Kod dijabetesa tipa 2, proizvodnja inzulina u tijelu ostaje na normalnom nivou, ali stanice postaju otporne na njegovo djelovanje. Da bi se postigao normalan učinak, potrebno je značajno povećati količinu hormona. Kao rezultat otpornosti tkiva, opaža se opća klinička slika, slično pomanjkanju hormona, ali s njegovom pretjeranom produkcijom.

Zašto je, u smislu biohemijskih procesa, potrebno zadržati razinu glukoze u krvi na normalnim razinama

Činilo bi se da je sintetizovani inzulin u stanju potpuno riješiti problem komplikacija dijabetesa, brzo uklanja glukozu i normalizira metabolizam. U skladu s tim, nema smisla kontrolirati nivo šećera. Ali nije tako.

Hiperglikemija utječe na tkiva u koja glukoza slobodno prodire bez sudjelovanja inzulina. Pate nervni sistem, krvotok, bubrezi i vidni organi. Povećanje nivoa glukoze utiče na osnovne funkcije proteina tkiva, a opskrba ćelijama kisikom se pogoršava zbog promjena hemoglobina.

Glikozilacija remeti funkciju kolagena - povećana krhkost i ranjivost krvnih žila, što dovodi do razvoja ateroskleroze. Karakteristične komplikacije hiperglikemije uključuju oticanje kristalnog oka, oštećenje mrežnice i razvoj katarakte. Također su pogođeni tkiva i kapilare bubrega. S obzirom na opasnost od komplikacija, pri liječenju dijabetesa preporučljivo je držati razinu šećera na normalnim razinama.

Oko 6% stanovništva većine razvijenih zemalja pati od dijabetesa ovisnih o inzulinu, a slična količina opasno je bliska ovisnosti o inzulinu. To su ogromni brojevi, što potvrđuje i skala konzumiranja umjetnog hormona.

Prekomjerna konzumacija šećera, posebno u obliku pića, brzih ugljikohidrata, potresa čovjekov metabolizam, izazivajući razvoj degenerativnih i bolesti. Svake godine raste broj inzulinski ovisnih ljudi kojima su potrebni egzogeni oblici hormona zbog imuniteta na prirodni.