Fosfatni dijabetes u djece: uzroci i simptomi

Fosfatni dijabetes - genetski uzrokovano kršenje metabolizma minerala, kod kojeg pati apsorpcija i asimilacija fosfornih spojeva u tijelu, što dovodi do patologije skeletnog sistema. Prema posljednjim podacima, radi se o cijeloj grupi nasljednih bolesti. Manifestira se mišićnom hipotenzijom, rahitisom skeleta (varusni deformiteti kostiju donjih ekstremiteta, rahitisa i dr.), Usporavanjem rasta. Dijagnoza fosfatnog dijabetesa temelji se na rezultatima laboratorijskih ispitivanja krvi i urina (nivo alkalne fosfataze, iona kalcijuma, aktivni oblik vitamina D) i molekularno-genetskim analizama. Liječenje ove bolesti provodi se propisivanjem visokih doza vitamina D, fosfornih i kalcijevih spojeva, ortopedskom ili hirurškom korekcijom koštanih deformiteta.

Opće informacije

Fosfatni dijabetes (rahiti otporni na vitamin D) skupni je naziv za brojne genetski određene tubulopatije (patološki poremećaji transporta tvari u tubulama bubrega), pri kojima je reapsorpcija fosfatnih iona narušena razvojem njihovog nedostatka u tijelu. Jedan od najčešćih porodičnih oblika ove bolesti, koji se prenosi dominantnim mehanizmom povezanim sa X hromosomom, opisan je još 1937. godine. U kasnijim godinama genetičari su otkrili još nekoliko vrsta fosfatnog dijabetesa različite etiologije, nasljednog prijenosa i kliničke slike. Međutim, svi oni imaju zajedničke osobine - uzrokovane su smanjenom apsorpcijom fosfora u bubrezima, karakteriziraju je simptome nalik na rahit i donekle su otporni na upotrebu uobičajenih doza vitamina D. Do danas su identificirani obiteljski oblici fosfatne dijabetesa čiji je prijenos povezan s X kromosomom ( i dominantno i recesivno), autosomno dominantno i autosomno recesivno. Prevalencija najčešćih sorti ovog stanja je 1:20 000 (X-vezan dominantni oblik), ostale vrste su mnogo rjeđe.

Uzroci i klasifikacija fosfatnog dijabetesa

Uprkos naglašenoj genetskoj heterogenosti fosfatnog dijabetesa, neposredni uzroci hipofosfatemije u različitim oblicima bolesti su isti - kršenje reverzne apsorpcije (reapsorpcije) fosfata u zglobnim tubulima bubrega. To vam omogućava da ovo stanje pripišete tubulopatiji ili patologijama mokraćnog sustava, međutim, kada se pojavi, pati cijelo tijelo, a posebno mišićno-koštani sustav. Pored toga, neki oblici fosfatnog dijabetesa prate oštećena apsorpcija kalcijuma u crevima i bubrezima, razvoj urolitijaze, nenormalno djelovanje paratireoidnih žlijezda. Postoji jasna povezanost između genetskih i kliničkih sorti bolesti, što nam omogućava izgradnju jasne, opće prihvaćene klasifikacije koja uključuje 5 oblika patologije.

X-vezan dominantni fosfatni dijabetes - najčešća varijanta ove patologije, usled mutacije gena PHEX. On kodira enzim nazvan endopeptidaza, koji kontrolira aktivnost ionskih kanala bubrega i tankog crijeva. Kao rezultat genetske oštećenja, dobiveni enzim nije u stanju obavljati svoje funkcije, pa se aktivan transport fosfatnih iona kroz staničnu membranu u gore navedenim organima naglo usporava. To dovodi do povećanja gubitka fosfatnih iona u urinu i poteškoće njihove apsorpcije u gastrointestinalnom traktu, uslijed čega se u krvi razvija hipofosfatemija, a u koštanom tkivu nastaju promjene slične rahitima, zbog nedostatka mineralnih komponenti.

Recesivni fosfatni dijabetes koji je povezan sa X - za razliku od prethodne verzije, utječe samo na muškarce, dok žene mogu djelovati samo kao nositelji patološkog gena. Uzrok ovog oblika bolesti je mutacija gena CLCN5, koji kodira slijed proteina-hlor-ionskog kanala. Kao rezultat genetske oštećenja, uznemirava se transport svih iona (uključujući fosfate) kroz membrane epitelnih ćelija nefrona, zbog kojih se razvija fosfatni dijabetes.

Autosomno dominirajući fosfatni dijabetes - oblik bolesti uzrokovan mutacijom gena FGF23 smještenom na 12. kromosomu. Proizvod njegove ekspresije je protein koji se pogrešno naziva faktor rasta fibroblast-23, iako ga uglavnom izlučuju osteoblasti i ubrzava izlučivanje fosfatnih iona u urinu. Fosfatni dijabetes razvija se sa mutacijama FGF23, uslijed čega protein koji stvara postaje otporan na djelovanje proteaza u krvi, zbog čega se akumulira, pa se, sukladno tome, učinak intenzivira s razvojem hipofosfatemije. Ova vrsta bolesti smatra se relativno blagim oblikom fosfatnog dijabetesa.

Autosomno recesivni fosfatni dijabetes Prilično je rijetka vrsta patologije izazvane mutacijama u genu DMP1 smještenom na 4. hromosomu. Gen kodira fosfoprotein dentinskih kiselina s matriksom, uglavnom se formira u dentinu i koštanom tkivu, gdje regulira njihov razvoj. Patogeneza fosfatnog dijabetesa u ovoj genetskoj varijanti nije detaljno proučena.

Autosomno recesivni fosfatni dijabetes s hiperkalciurijom - takođe rijetka varijanta ove bolesti, uzrokovana mutacijom gena SLC34A3 koji se nalazi na 9. kromosomu. On kodira redoslijed natrijum-ovisnog kanala fosfatnih jona u bubrezima i, nedostatkom u strukturi, dovodi do povećanja izlučivanja kalcija i fosfora u urinu uz istovremeno smanjenje plazme.

Postoje i oblici fosfatnog dijabetesa, praćeni hiperparatiroidizmom, urolitijazom i drugim poremećajima. Neke sorte ove bolesti povezane su s genima kao što su ENPP1, SLC34A1 i neki drugi. Studija svih mogućih uzroka fosfatnog dijabetesa još uvijek traje.

Simptomi fosfatnog dijabetesa

Manifestacije fosfatnog dijabetesa zbog genetske heterogenosti ove bolesti karakterizira prilično širok raspon težine - od gotovo asimptomatskog toka do očiglednih teških poremećaja. Neki se slučajevi patologije (na primjer, zbog mutacija gena FGF23) mogu očitovati samo hipofosfatemijom i povećanjem razine fosfora u urinu, dok kliničkih simptoma nema. Međutim, najčešće, fosfatni dijabetes dovodi do slike tipičnog rahitisa i uglavnom se razvija u djetinjstvu - 1-2 godine, ubrzo nakon što dijete počne hodati.

Mišićna hipotenzija već u djetinjstvu može biti jedna od prvih manifestacija fosfatnog dijabetesa, no ne primjećuje se u svim slučajevima. Najčešće, razvoj bolesti započinje deformacijom nogu u obliku slova O, što može dovesti do poremećenog hoda. Daljnjim tijekom fosfatnog dijabetesa mogu se pojaviti i drugi klinički znakovi rahita - usporavanje rasta i tjelesni razvoj, oslabljeno stvaranje zuba (posebno s autozomno recesivnim oblikom bolesti), alopecija. Karakteristične su patološke frakture, pojava rahitisa “krunice”, zadebljanje metafiza kostiju udova. Također, kod fosfatnog dijabetesa može se primijetiti bol u leđima (obično neurološke prirode) i kostiju, u rijetkim slučajevima, zbog bolova u nogama, dijete lišeno mogućnosti hoda. Poremećaji intelektualnog razvoja kod ove bolesti u pravilu se ne primećuju.

Dijagnoza fosfatnog dijabetesa

Jedna od najranijih metoda dijagnosticiranja fosfatnog dijabetesa jeste opći pregled bolesnog djeteta i proučavanje reakcije bolesti na uporabu uobičajenih doza vitamina D. U pravilu se kod ove patologije nalazi klinička slika rahitisa otpornosti na uporabu tradicionalnih lijekova ovog vitamina (riblje ulje, uljna otopina) . Za tačnije određivanje fosfatnog dijabetesa koriste se biokemijske studije krvi i urina, rendgenske studije, molekularno-genetske analize. Stalna manifestacija ove bolesti je hipofosfatemija ili smanjenje nivoa fosfatnih iona u krvnoj plazmi, što je određeno kao dio biohemijske analize. Istovremeno, razina kalcijuma može biti normalna ili čak povećana, međutim neki oblici fosfatnog dijabetesa (uslijed mutacija gena SLC34A3) također su karakterizirani hipokalcemijom. Takođe, kod fosfatnog dijabetesa može doći do povećanja nivoa alkalne fosfataze, a ponekad i porast razine paratireoidnih hormona. Biohemijski test urina otkriva visoku ekskreciju fosfora (hiperfosfaturija), a u nekim slučajevima i hiperkalciuriju.

Radiološkim istraživanjima fosfatnog dijabetesa utvrđuju se klasični znakovi rahitisa - deformacija kostiju nogu, koljena i kukova, prisutnost osteoporoze (u nekim slučajevima se može pojaviti lokalna osteoskleroza) i osteomalacija. Mijenja se struktura kostiju - kortikalni se sloj zadebljava, trabekularni obrazac postaje grubiji, dijafiza se proširuje. Često, dob rendgenskih kostiju s fosfatnim dijabetesom znatno je iza stvarnog, što ukazuje na kašnjenje u razvoju skeleta. Moderna genetika omogućuje dijagnosticiranje gotovo svih vrsta ove bolesti, u pravilu se koristi metoda izravnog sekvenciranja gena povezanih s patologijom. U nekim slučajevima genetska povijest pacijenta može ukazivati na genetsku prirodu fosfatnog dijabetesa.

Tretman fosfatnog dijabetesa

Fosfatni dijabetes liječi se kombinacijom vitaminske terapije, ortopedskih i ponekad hirurških tehnika. Unatoč drugom nazivu ove patologije (rahiti otporni na vitamin D), ovaj se vitamin aktivno koristi u liječenju ovog stanja, ali doziranje treba značajno povećati. Osim toga, pacijentima s fosfatnim dijabetesom propisuju se preparati kalcijuma i fosfora, vitamini A, E i skupine B. Važno je da se terapija vitaminima topivim u mastima (posebno D i A) provodi isključivo pod nadzorom liječnika i uz pažljivo pridržavanje doza kako bi se spriječile neželjene nuspojave i komplikacija. Kako bi se pratila efikasnost terapije i ispravnost propisane doze lijeka, provodi se redovno mjerenje razine fosfata i kalcija u urinu. U posebno teškim oblicima fosfatne dijabetesa primjena vitamina D može biti indicirana doživotno.

U ranoj dijagnozi ove bolesti njegovo liječenje nužno uključuje prevenciju poremećaja u skeletima općeprihvaćenim ortopedskim tehnikama - nošenjem zavoja za kralježnicu. Kasnijim otkrivanjem fosfatnog dijabetesa s ozbiljnim skeletnim deformacijama može se ukazati na hiruršku korekciju. Asimptomatski oblici ove bolesti, koji se manifestuju samo hipofosfatemijom i hiperfosfatuurijom, prema većini stručnjaka ne trebaju intenzivno liječenje. Međutim, potrebno je pažljivo praćenje stanja skeleta, mišićnog sistema i bubrega (prevencija urolitijaze), koje se provodi redovnim lekarskim pregledima od strane endokrinologa.

Predviđanje i prevencija fosfatnog dijabetesa

Prognoza fosfatnog dijabetesa može biti različita i ovisi o mnogim čimbenicima - vrsti bolesti, težini simptoma, dobi utvrđivanja patologije i početku pravilnog liječenja. Češće je prognoza povoljna, ali cjeloživotna potreba za upotrebom preparata vitamina D, kalcijuma i fosfora može i dalje trajati. Označeni deformiteti skeleta koji su posljedica kasne dijagnoze ili nepravilnog liječenja dijabetesa s fosfatima, mogu ugroziti kvalitetu života pacijenta. Prevencija ove nasljedne bolesti moguća je samo u obliku medicinskog i genetskog savjetovanja roditelja prije začeća djeteta, za neke oblike razvijene su metode prenatalne dijagnoze.

Uzroci i sorte fosfatnog dijabetesa

Prvi opisi bolesti pojavili su se u 20. vijeku. Pacijent je registriran s najčešćom varijantom hipofosfatemičnog rahitisa i dokazana je uloga nasljednosti u njegovom nastanku. Kasnije su identificirane i druge vrste fosfatnog dijabetesa koje imaju i zajedničke osobine i njihove uzroke, vrstu nasljeđivanja i obilježja tečaja. Ispod se bavimo glavnim.

Hipofosfatemski rahiti povezani na X. Ovo je jedna od najčešćih bolesti nalik na rahit, njena učestalost je 1: 20 000 dječije populacije. Smatra se da je uzrok ove patologije mutacija gena PHEX koji kodira aktivnost enzima endopeptidaze koji sudjeluje u aktivaciji i razgradnji različitih peptidnih hormona. U ovom slučaju nastaje nedostatak proteina, koji prenose spojeve fosfora u tubulima nefrona (strukturne jedinice bubrega) i crijeva što dovodi do gubitka jona fosfora u urinu i poremećene apsorpcije u probavnom traktu. Tako se metabolizam fosfora i kalcijuma poremećuje u tijelu, a pojavljuju se različiti patološki simptomi povezani s tim. Tok bolesti pogoršava se poremećajem metabolizma vitamina D u hepatocitima (ćelijama jetre) i pretjeranim lučenjem paratireoidnih žlijezda paratireoidnog hormona.
Autosomno dominantni hipofosfatemski rahit. Ovaj oblik bolesti je rjeđi od prethodnog i ima manje težak tijek. Povezana je s mutacijom gena FGF-23, kariotipiziranog na hromozomu 12. Ovaj gen je cirkulirajući faktor koji se sintetizira pomoću osteocita (koštanih stanica) kako bi se inhibirala bubrežna reapsorpcija (ponovna apsorpcija iz urina) fosfata. Sa povećanjem njegove aktivnosti u krvi opaža se hipofosfatemija.
Autosomno recesivni hipofosfatematski rahit. Ova varijanta fosfatnog dijabetesa nastaje zbog mutacije gena DMP1, koji je odgovoran za sintezu specifičnog koštanog proteina koji je uključen u regulaciju proliferacije nediferenciranih osteoblasta (nezrelih koštanih stanica). Takođe povećava gubitak fosfora u urinu u normalnoj koncentraciji paratireoidnog hormona i kalcitriola.
Nasljedna hipofosfatemska rahitisa sa hiperkalciurijom. Ovo je prilično rijetka patologija uslijed mutacije gena SLC34A3, koja kodira aktivnost natrijevih fosfatnih transportera, koji osiguravaju transmembranski transport tvari u bubrežnim tubulima i fosfatne homeostaze. Karakterizira ga gubitak fosfora i kalcijuma u urinu, povećanje aktivnosti kalcitriola i razvoj rahitisa.

Klinički tijek fosfatnog dijabetesa je polimorfan. Bolest obično debituje u ranom djetinjstvu, ali može se pokazati i kasnije - u 7-9 godina. Štoviše, težina patoloških simptoma također može biti različita. U nekim slučajevima bolest ima asimptomatski tijek i očituje se blagim promjenama metabolizma fosfora i kalcijuma. Međutim, češće hipofosfatemski rahit ima izraženu kliničku sliku:

retardacija fizičkog razvoja i stope rasta,
skeletni deformiteti (varusni deformitet donjih ekstremiteta, "rahit" na rebrima, zadebljanje distalnih tubularnih kostiju podlaktice, deformacija lubanje),
promjena bebinog poteza (podseća na patku)
kršenje formiranja zuba,
patološki prijelomi,
bol u kostiju itd.

Mišićna hipotenzija, karakteristična za pravi rahitis, obično nedostaje kod fosfatnog dijabetesa.

Intelektualni razvoj kod ove bolesti ne pati.

Dijagnostika

Dijagnoza fosfatnog dijabetesa kod djece temelji se na tipičnoj kliničkoj slici, podacima fizikalnog pregleda i pregleda. Dijagnoza je potvrđena rezultatima laboratorijskih i instrumentalnih studija:

promjene u krvnom testu (hipofosfatemija, povećana alkalna fosfataza, normalna ili povišena razina paratireoidnog hormona i kalcitonina) i urina (hiperfosfaturija, smanjena reapsorpcija fosfata u bubrežnim tubulima, pojačano izlučivanje kalcijuma samo kod hipofosfatemske rakete s kalkulijom),
Podaci X-zraka (znakovi sistemske osteoporoze, deformacije kostiju, promjene u koštanoj strukturi, osteomalacija).

Ponekad se u nastanku bolesti takvim pacijentima dijagnosticira rahit, a lijekovi se propisuju vitaminom D, takva terapija ne daje rezultata i daje razlog da se kod djeteta posumnja na fosfatni dijabetes. Ako je potrebno, u takvim se slučajevima može odrediti molekularno genetska studija radi utvrđivanja genetskih oštećenja.

Kombinacija hipofosfatemije i rahitisa udova primjećuje se i u nekim drugim patološkim stanjima s kojima bi trebalo provesti diferencijalnu dijagnozu:

bolest bubrega (bubrežna tubularna acidoza, hronična bolest bubrega) i jetre (ciroza),
endokrina patologija (hiperfunkcija paratireoidnih žlezda),
malapsorpcija kod ulceroznog kolitisa, celijakijske enteropatije,
alimentarni (prehrambeni) deficit vitamina D i fosfora,
uzimanje određenih lijekova.

Sveobuhvatno liječenje hipofosfatemske rakete trebalo bi početi u ranim fazama bolesti. Prije svega, usmjeren je na korekciju metaboličkih poremećaja i sprečavanje deformacija kostiju. Kada se propisuje, uzimaju se u obzir aktivnost postupka i individualna tolerancija lijekova.

Osnova terapeutskog efekta je dugotrajna terapija visokim dozama vitamina D. Propisana je:

sa aktivnim rahitisom u koštanom tkivu,
gubitak fosfornih spojeva u urinu,
povećana razina alkalne fosfataze u krvi,
u fazi pripreme za operaciju ispravljanja skeletnih deformiteta.

Početne doze vitamina D su 10 000-20000 IU dnevno. Njihovo daljnje povećanje provodi se pod kontrolom pokazatelja metabolizma fosfora i kalcijuma u krvi. Maksimalne dnevne doze mogu biti vrlo visoke i ponekad dosežu 250 000-300 000 IU.

U prisutnosti individualne netolerancije na vitamin D, kao i teške hiperkalciurije, imenovanje takvog liječenja smatra se neprimjerenim.

Pored vitamina D, takvim se pacijentima preporučuje uzimanje:

preparati fosfora i kalcijuma,
citratna smjesa (u roku od 6 mjeseci za poboljšanje apsorpcije ovih elemenata u tragovima),
hormon rasta

Tokom razdoblja velike aktivnosti procesa, pacijentima se savjetuje odmor u krevetu, nakon postizanja remisije - terapijska masaža, dozirana fizička aktivnost i spa tretman.

Kriterijumi za efikasnost konzervativne terapije su:

opšte dobro,
ubrzanje rasta,
normalizacija metabolizma fosfora u tijelu,
pozitivna radiološka dinamika (obnavljanje normalne koštane strukture).

U prisutnosti izraženih deformacija kostiju na pozadini uporne kliničke i laboratorijske remisije, izvodi se njihova hirurška korekcija. Za to se mogu koristiti sljedeće metode:

osteotomija (disekcija) dugih cevastih kostiju sa korekcijom osi udova,
imobilizacija udova pomoću Ilizarovog aparata za distrakciju i kompresiju.

Takve operacije treba provesti tek nakon dužeg konzervativnog liječenja i temeljnog pregleda.

Kojem doktoru se obratiti

Ako se sumnja na fosfatni dijabetes, potrebno je konzultirati pedijatra koji će, nakon početnog pregleda, dijete uputiti na savjetovanje kod endokrinologa, ortopeda i nefrologa. U tretman uključuje maser, fizioterapeut, specijalista za vježbanje i terapijsku prehranu. Ako je potrebno, liječenje provodi ortopedski hirurg.