Naučnici su dužinu telomera povezali s rizikom od dijabetesa

Mikrografija ljudskih hromozoma sa telomerima (prikazana ružičastom bojom). (Foto: Mary Armanios)

Telomeri ponavljaju DNK sekvence koji štite krajeve kromosoma. Kako tijelo stari, obično postaju kraći. U tom slučaju ćelije gube sposobnost da se normalno dijele i na kraju umiru. Skraćivanje telomera povezano je sa karcinomom, plućnim bolestima i drugim bolestima koje su povezane sa starenjem. Dijabetes, takođe povezan sa starenjem, pogađa jednu od četiri odrasle osobe starije od 60 godina.

Studija naučnika sa Univerziteta Johns Hopkins, objavljena u časopisu PLoS One, temelji se na promatranju Mary Armanios koja je skrenula pažnju na prisutnost definitivnog odnosa između pojave dijabetesa i urođene diskeratoze (kongenitalne diskeratoze), rijetke nasljedne bolesti uzrokovane kršenjem mehanizma održavanja dužine telomera. U bolesnika sa nasljednom diskeratozom često se primjećuju prijevremeno sivenje i rano popuštanje mnogih organa.

„Kongenitalna diskeratoza je bolest koja u osnovi uzrokuje prerano starenje ljudi. Znali smo da se učestalost dijabetesa povećava s godinama, pa smo sugerirali da postoji i veza između telomera i dijabetesa ”, komentirao je studiju Armanios, vanredni profesor za onkologiju na Kimmel Cancer Center, Univerzitet Johns Hopkins.

U bolesnika sa dijabetesom ne proizvodi se dovoljno inzulina i njihove ćelije ga ne mogu efikasno koristiti, što dovodi do kršenja regulacije šećera u krvi.

Armanios je proučavao miševe sa kratkim telomerima i njihovim beta ćelijama koje proizvode inzulin. Otkrila je da je uprkos prisustvu velikog broja beta ćelija zdravog izgleda, nivo šećera u krvi kod ovih miševa bio viši, a ćelije izlučuju dva manje inzulina nego kod životinja kontrolne skupine.

"To odgovara ranoj fazi dijabetesa kod ljudi, kada ćelije imaju poteškoće u izlučivanju inzulina kao odgovora na šećer", objašnjava Armanios. „Kod takvih miševa u mnogim fazama sekrecije insulin"Od proizvodnje energije mitohondrijama do signalizacije kalcijuma, ćelije funkcioniraju na polovini svog normalnog nivoa", kaže Armanios.

U beta ćelijama miševa s kratkim telomerima naučnici su otkrili reguliranje p16 gena povezanog sa starenjem i dijabetesom. Pored toga, u njima su izmijenjeni mnogi geni koji su potrebni za izlučivanje inzulina, uključujući put koji kontrolira signalizaciju kalcijuma. U kontrolnoj grupi nisu otkrivene takve pogreške.

Neke prethodne studije pokazuju da pacijenti s dijabetesom mogu imati kratke telomere, ali povećava li ih rizik od dijabetesa ili je posljedica ove bolesti, ostalo je nejasno.

„Starenje je glavni faktor rizika za dijabetes. Uz to, porodična nasljednost igra vrlo važnu ulogu. Dužina telomera je nasledni faktor i može učiniti ljude sklonijima razvoju dijabetesa “, smatra Armanios.

Na osnovu ovog rada, Armanios zaključuje da dužina telomera može poslužiti kao biomarker razvoja dijabetes. U dodatnom istraživanju naučnici planiraju otkriti da li je moguće predvidjeti rizik od razvoja ove bolesti na osnovu dužine telomera. "

Kako kratki telomeri i upale doprinose dijabetesu

Zašto ljudi s puno trbušne masti povećavaju otpornost na inzulin i njihovu vjerojatnost dijabetesa? Nepravilna prehrana, sjedeći način života i stres doprinose stvaranju trbušnih masti i povećanju šećera u krvi. U ljudi sa želucem telomeri postaju kraći tijekom godina <5>, a vjerovatno je da njihovo smanjivanje pogoršava problem sa inzulinskom rezistencijom. U danskoj studiji u kojoj je sudjelovalo 338 blizanaca, otkriveno je da kratki telomeri preteču povećanu inzulinsku rezistenciju u sljedećih 12 godina. U svakom paru blizanaca jedan od njih čiji su telomeri bili kraći pokazao je veći stupanj otpornosti na inzulin <6>.

Naučnici su u više navrata dokazali povezanost kratkih telomera i dijabetesa. Kratki telomeri povećavaju rizik od razvoja dijabetesa: ljudi koji imaju nasljedni sindrom kratkih telomera mnogo su vjerovatnije da će doživjeti ovu bolest od ostatka populacije. Dijabetes počinje rano i brzo napreduje. Studije Indijanaca, koje su iz većeg broja razloga izložene povećanom riziku za dijabetes, takođe daju razočaravajuće rezultate. Kod Indijca s kratkim telomerima vjerovatnost da će razviti dijabetes tijekom sljedećih pet godina dvostruko je veća nego u predstavnika iste etničke skupine s dugim telomerima <7>. Meta-analiza studija koja je obuhvatila ukupno više od 7.000 ljudi pokazala je da su kratki telomeri u krvnim ćelijama pouzdan znak budućeg dijabetesa <8>.

Mi ne samo da znamo mehanizam razvoja dijabetesa, već čak možemo i pogledati u gušteraču i vidjeti šta se u njemu događa. Mary Armanios i njegove kolege pokazale su da kod miševa, kada se telomeri smanjuju u cijelom tijelu (naučnici su to postigli genetskom mutacijom), beta ćelije gušterače gube sposobnost stvaranja inzulina <9>. Matične ćelije u gušterači stareju, njihovi telomeri postaju prekratki, pa više nisu u stanju nadopuniti redove beta ćelija koje su odgovorne za proizvodnju inzulina i regulaciju njegovog nivoa. Ove ćelije umiru. A dijabetes tipa I započinje s poslom. S češćim dijabetesom tipa II, beta stanice ne umiru, ali im je umanjena učinkovitost. Dakle, u ovom slučaju kratki telomeri u gušterači mogu igrati ulogu.

Kod inače zdrave osobe most od trbušne masti do dijabetesa može postaviti naš stari prijatelj - hronična upala. Trbušne masnoće doprinose više razvoju upale nego, recimo, masnoća u bokovima. Stanice masnog tkiva izlučuju protuupalne supstance koje oštećuju ćelije imunološkog sistema, čineći ih prerano tako što ih smanjuju i uništavaju njihove telomere. Kao što se sećate, stare ćelije zauzvrat su prihvaćene da šalju non-stop signale koji stimulišu upalu po cijelom tijelu - dobiva se začaran krug.

Ako imate višak trbušne masnoće, treba voditi računa da se zaštitite od hronične upale, kratkih telomera i metaboličkog sindroma. Ali prije nego što krenete na dijetu kako biste se riješili trbušnih masnoća, pročitajte ovo poglavlje do kraja: možda se odlučite da će dijeta samo pogoršati. Ne brinite: ponudit ćemo vam alternativne načine normalizacije metabolizma.

Sažetak znanstvenog članka o medicini i zdravstvenoj zaštiti, autorica znanstvenog rada - Brailova Nataliya Vasilievna, Dudinskaya Ekaterina Nailevna, Tkacheva Olga Nikolaevna, Shestakova Marina Vladimirovna, Stražesko Irina Dmitrievna, Akasheva Dariga Uaydinichna, Plokhova Ekaterina Vladimirovina, Sergej Vyhladina, Pyrkhova Anatolyevich

Svrha studije bila je istražiti odnos kronične upale, oksidativnog stresa i biologije telomera kod osoba sa šećernom bolešću tipa 2 (T2DM). Materijal i metode. Studija je obuhvatila 50 bolesnika sa dijabetesom tipa 2 bez kliničkih manifestacija kardiovaskularnih bolesti (CVD) i 139 osoba u kontrolnoj grupi. Ocjenjivano je stanje metabolizma ugljikohidrata, stupanj oksidativnog stresa (MDA malondialdehid) i kronična upala (fibrinogen, C-reaktivni CRP protein, interleukin-6 IL-6), mjerena duljina limfocitnih telomera i aktivnost telomeraze. Rezultati U bolesnika sa dijabetesom tipa 2, dužina telomera bila je kraća (p = 0,031), aktivnost telomeraze bila je manja (p = 0,039), a stepen zapaljenja (nivo CRP i fibrinogena) bio je viši nego u kontrolnoj skupini. Svi pacijenti bili su podijeljeni duljinom telomera. Među pacijentima s T2DM, razina CRP-a i fibrinogena bila je viša u osoba s kratkim telomerima (p = 0,02). Pri uspoređivanju grupa s "dugim" telomerima, nisu utvrđene razlike u nivou CRP (p = 0,93). U bolesnika sa dijabetesom tipa 2 i „niske“ aktivnosti telomeraze, težina hronične upale bila je najveća. U bolesnika s dijabetesom tipa 2, pronađena je veza između duljine telomera i razine CRP-a (r = -0,40, p = 0,004). Zaključak Hronična upala i starenje stanica kod pacijenata s dijabetesom tipa 2 izraženije su nego u kontroli. Međutim, kod pacijenata s „dugim“ telomerima, znakovi hronične upale nisu se mnogo razlikovali od onih u zdravih ljudi. Možda „dugi“ telomeri štite pacijente sa T2DM od štetnih efekata hronične upale.

Dužina telomera, aktivnost telomeraze i mehanizmi menjaju se kod pacijenata sa šećernom bolešću tipa 2

Cilj Da bi se proučila povezanost kronične upale, oksidativnog stresa s biomerom telomera kod ljudi sa šećernom bolešću tipa 2 (T2DM). Materijal i metode. U istraživanje je bilo uključeno ukupno 50 pacijenata sa T2D i bez kardiovaskularnih bolesti (CVD) i 139 osoba iz kontrolne grupe. Svi ispitanici su mjereni za metabolizam ugljikohidrata, oksidativni stres (malondialdehid (MDA)), upalu (C-reaktivni protein CRP, fibrinogen, interleukin-6), dužinu limfocita limfocita, aktivnost telomeraze. Rezultati U bolesnika s dijabetesom telomeri su bili kraći nego u kontrolnim skupinama (9,59 ± 0,54 i 9,76 ± 0,47, p = 0,031), aktivnost telomeraze bila je niža (0,47 ± 0,40 i 0,62 ± 0,36, p = 0,039), upala (CRP, povišeni fibrinogen) bila je veća . Svi su pacijenti bili dulji> dužine telomera. U T2DM grupi CRP je bio viši kod pacijenata sa „kratkim“ telomerima (7,39 ± 1,47 i 3,59 ± 0,58 mg / L, p = 0,02). Nije bilo značajnih razlika u razini kronične upale i oksidativnog stresa u grupi 'dugih' telomera: CRP 3,59 ± 0,58 i 3,66 ± 0,50 mg / L (p = 0,93), MDA 2,81 ± 0,78 i 3,24 ± 0,78 mmol / l ( p = 0,08). Pacijenti sa dijabetičarima iz grupe „kratkih“ telomera imali su veću hroničnu upalu: CRP 7,39 ± 1,47 i 4,03 ± 0,62 mg / L (p = 0,046), povećani fibrinogen, 0,371 i 0,159 (p = 0,022). Svi pacijenti su bili aktivni> telomeraze. Težina kronične upale bila je najveća kod T2DM i „niske“ aktivnosti telomeraze. Između dužine telomera i CRP-a postojala je razlika u bolesnika sa T2DM (r = -0,40, p = 0,004). Zaključci. Hronična upala i starenje stanica bili su izraženiji kod pacijenata sa T2DM. Međutim, i pored dijabetesa, znakovi hronične upale bili su minimalni kod pacijenata s "dugim" telomerima u usporedbi sa zdravim ljudima. Možda dugi telomeri štite dijabetičare od štetnog djelovanja hronične upale.

Tekst naučnog rada na temu „Dužina telomera, aktivnost telomeraze i mehanizmi njihove promene kod pacijenta sa dijabetesom tipa 2“

Dužina telomera, aktivnost telomeraze i mehanizmi njihove promene kod pacijenta sa dijabetesom tipa 2

Dr. Sc. N.V. BRAYLOVA1 *, dr. Sc. E.N. DUDINSKAYA1, dr. Med O.N. TKACHEVA1, dopisni član RAS M.V. SHESTAKOVA2, kandidat medicinskih nauka I.D. STRAZHESKO1, kandidat medicinskih nauka D.U. AKASHEV1, E.V. PLOKHOVA1, V.S. Pykhtina1, V.A. VYGODIN1, prof. S.A. BORBE1

1 FSBI „Državni istraživački centar za preventivnu medicinu“, Moskva, Rusija, 2 FSBI „Endokrinološki istraživački centar“ Ministarstva zdravlja Rusije, Moskva, Rusija

Svrha studije bila je istražiti odnos kronične upale, oksidativnog stresa i biologije telomera kod osoba sa šećernom bolešću tipa 2 (T2DM).

Materijal i metode. Studija je obuhvatila 50 bolesnika sa dijabetesom tipa 2 bez kliničkih manifestacija kardiovaskularnih bolesti (CVD) i 139 osoba u kontrolnoj grupi. Procijenjeno je stanje metabolizma ugljikohidrata, stupanj oksidativnog stresa (malondialdehid - MDA) i kronična upala (fibrinogen, C-reaktivni protein - CRP, interleukin-6 - IL-6), izmjerena je duljina limfocitnih telomera i aktivnost telomeraze.

Rezultati U bolesnika sa dijabetesom tipa 2, dužina telomera bila je kraća (p = 0,031), aktivnost telomeraze bila je manja (p = 0,039), a stepen zapaljenja (nivo CRP i fibrinogena) bio je viši nego u kontrolnoj skupini. Svi pacijenti bili su podijeljeni duljinom telomera. Među pacijentima s T2DM, razina CRP-a i fibrinogena bila je viša u osoba s kratkim telomerima (p = 0,02). Pri uspoređivanju grupa s "dugim" telomerima, nisu utvrđene razlike u nivou CRP (p = 0,93). U bolesnika sa dijabetesom tipa 2 i „niske“ aktivnosti telomeraze, težina hronične upale bila je najveća. U bolesnika s dijabetesom tipa 2, pronađena je veza između duljine telomera i razine CRP-a (r = -0,40, p = 0,004).

Zaključak Hronična upala i starenje stanica kod pacijenata s dijabetesom tipa 2 izraženije su nego u kontroli. Međutim, kod pacijenata s „dugim“ telomerima, znakovi hronične upale nisu se mnogo razlikovali od onih u zdravih ljudi. Možda „dugi“ telomeri štite pacijente sa T2DM od štetnih efekata hronične upale.

Ključne riječi: dužina telomera, aktivnost telomeraze, dijabetes melitus, hronična upala, oksidativni stres.

Dužina telomera, aktivnost telomeraze i mehanizmi menjaju se kod pacijenata sa šećernom bolešću tipa 2

N.V. BRAILOVA1, E.N. DUDINSKAYA1, O.N. TKACHEVA1, M.V. SHESTAKOVA2, I.D. STRAZHESKO1, D.U. AKASHEVA1, E.V. PLOCHOVA1, V.S. PYKHTINA1, V.A. VYGODIN1, S.A. BOYTSOV1

'Nacionalni istraživački centar za preventivnu medicinu, Moskva, Rusija, 2 istraživačka centra za endokrinologiju, Moskva, Rusija

Cilj Da bi se proučila povezanost kronične upale, oksidativnog stresa s biomerom telomera kod ljudi sa šećernom bolešću tipa 2 (T2DM).

Materijal i metode. U istraživanje je bilo uključeno ukupno 50 pacijenata sa T2D i bez kardiovaskularnih bolesti (CVD) i 139 osoba iz kontrolne grupe. Svi ispitanici izmjereni su za metabolizam ugljikohidrata, skupinu okselomera: CRP 3,59 ± 0,58 i 3,66 ± 0,50 mg / L (p = 0,93), MDA 2,81 ± 0,78 i 3,24 ± 0,78 mmol / l (p = 0,08). Pacijenti sa dijabetičarima iz grupe „kratkih“ telomera imali su veću hroničnu upalu: CRP 7,39 ± 1,47 i 4,03 ± 0,62 mg / L (p = 0,046), povećani fibrinogen, 0,371 i 0,159 (p = 0,022). Svi pacijenti su bili div>

Zaključci. Hronična upala i starenje stanica bili su izraženiji kod pacijenata sa T2DM. Međutim, i pored dijabetesa, znakovi hronične upale bili su minimalni kod pacijenata s "dugim" telomerima u usporedbi sa zdravim ljudima. Možda dugi telomeri štite dijabetičare od štetnog djelovanja hronične upale.

Ključne riječi: dužina telomera, aktivnost telomeraze, dijabetes melitus, hronična upala, oksidativni stres.

Oksidativni stres i hronična upala kao osnova biološkog starenja

Dijabetes melitus praćen je ubrzanim promjenama krvnih žila, što ga čini vodećim uzrokom kardiovaskularnih bolesti (CVD) i smrtnosti. Ključna veza podataka

promjene - hiperglikemija, otpornost na inzulin, nakupljanje krajnjih produkata glikacije (CNG). Hiperinsulinemija i hiperglikemija, kao i fiziološko starenje aktiviraju procese hronične upale i oksidativnog stresa. U starenju tijela, kao u an

nizak nivo pacijenta sa dijabetesom, razina različitih markera upale povećava C-reaktivni protein (CRP), IL-18, TNF-a („upala“), povećava aktivnost peroksidacije lipida stvaranjem malondialdehida (MDA) i reaktivnih vrsta kisika (ROS) . Sve to dovodi do poremećaja sinteze proteina, apoptoze ćelija i razvoja degenerativnih procesa.

Biologija telomera kod osoba s dijabetesom tipa 2

Jedan od razloga različite stope vaskularnog starenja kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2 je u početku različita „genetska zaštita“ od izloženosti vanjskim faktorima. Dužina telomera i aktivnost telomeraze mogu zahtijevati ulogu genetskih markera biološkog doba krvnih žila. Telomeri su terminalni presjeci linearne molekule DNA koji se postepeno skraćuju sa svakom odjeljenjem stanica. Čim duljina telomerne DNK postane opasno mala, P53 / P21, inducirano starenje ćelije, održava se zadržavajući njezinu metaboličku aktivnost. Postoje dokazi da duljina telomera u leukocitima odražava duljinu telomera u matičnim ćelijama i odgovara njihovoj duljini u endotelnim stanicama predhodnika, što nam omogućava da ovaj parametar smatramo biomarkerom vaskularnog starenja. Dobijene su prve indikacije skraćenja telomera kod osoba sa dijabetesom tipa 2 i oslabljenom tolerancijom na glukozu. Skraćivanje telomera može biti povezano sa razvojem T2DM, CVD i vaskularnim starenjem.

Drugi genetski marker biološkog doba može biti aktivnost telomeraze. Telomeraza je enzim koji dodaje posebne ponavljajuće sekvence DNA na 3'-kraju DNK lanca i uključuje telomeraznu reverznu transkriptazu (TERT) i telomeraznu RNK (TERC). U većini somatskih ćelija aktivnost telomeraze je prilično niska. Iako telomeraza ne igra važnu ulogu u homeostazi dužine telomera u starosti, vjeruje se da ovaj enzim ima važne ne-telomerne funkcije za smanjenje apoptoze, kontrolu proliferacije ćelija i aktivnost mitohondrija u ljudskim ćelijama.

Uloga hronične upale i oksidacija

stres zbog promjena u dužini i aktivnosti telomera

telomeraza kod osoba sa dijabetesom tipa 2

Glavni okidači patoloških procesa povezanih sa starenjem na staničnoj razini smatraju se oksidativnim stresom i kroničnom upalom, što izaziva neodgovarajuće skraćivanje DNK. Telomere Sensitive

Oni su odgovorni za oksidativna oštećenja molekula DNK. In vitro ROS smanjuje sadržaj hTERT nuklearnog proteina u endotelnim ćelijama i, prema tome, telomeraznu aktivnost. Telomeraza može zaštititi bijela krvna zrnca od oksidativnog stresa bez utjecaja na dužinu telomera. Pojačana upalna aktivnost ubrzava skraćivanje telomera kako zbog aktiviranja množenja ćelija, tako i zbog oslobađanja ROS. Progresivno skraćivanje telomera s povećanjem trajanja T2DM može biti povezano s kroničnom upalom i oksidativnim stresom. Povezanost između aktivnosti telomeraze i kronične upale je izmešana. Hronična upala u ranoj fazi kroz različite signalne putove (uključujući NF-kB, protein kinazu C ili Akt kinazu) putem fosforilacije ili transkripcije hTERT-a može aktivirati telomerazu, što

Podaci o autorima:

Brailova Natalia Vasilievna - dr. Sc. Dep.studija starenja i sprečavanje bolesti povezanih sa starenjem Državnog istraživačkog centra za preventivnu medicinu, Moskva, Rusija, e-mail: [email protected],

Dudinskaya Ekaterina Nailevna - kandidatka medicinskih nauka, viši istraživač Dep. studija starenja i sprečavanje bolesti povezanih sa starenjem Federalne državne budžetske institucije „Državni istraživački centar za preventivnu medicinu“, Moskva, Rusija,

Tkačeva Olga Nikolajevna - dr. Med., Prof., Ruke. Dep. proučava procese starenja i sprečavanje bolesti povezanih sa starenjem Državnog istraživačkog centra za preventivnu medicinu FSBI, Moskva, Rusija, Shestakova Marina Vladimirovna - članica. RAS, direktor Instituta za dijabetes, zamjenik jelen Naučni rad Savezne državne budžetske institucije „Endokrinološki naučni centar“, Moskva, Rusija, Stražesko Irina Dmitrievna - kandidat medicinskih nauka, viši istraživač Dep. studija starenja i sprečavanje bolesti povezanih sa starenjem Federalne državne budžetske institucije „Državni istraživački centar za preventivnu medicinu“, Moskva, Rusija,

Akasheva Dariga Uaydinichna - kandidat medicinskih nauka, viši istraživač Dep. studija starenja i sprečavanje bolesti povezanih sa starenjem Federalne državne budžetske institucije „Državni istraživački centar za preventivnu medicinu“, Moskva, Rusija,

Plokhova Ekaterina Vladimirovna - kandidat medicinskih nauka, viši istraživač Dep. studija starenja i sprečavanje bolesti povezanih sa starenjem Federalne državne budžetske institucije „Državni istraživački centar za preventivnu medicinu“, Moskva, Rusija,

Pyhtina Valentina Sergeevna - laboratorija. Dep. studija starenja i sprečavanje bolesti povezanih sa starenjem Federalne državne budžetske institucije „Državni istraživački centar za preventivnu medicinu“, Moskva, Rusija,

Vygodin Vladimir Anatolijevič - viši istraživač laboratorija. biostatistika Federalna državna budžetska institucija „Državni istraživački centar za preventivnu medicinu“, Moskva, Rusija, Sergej Anatolijevič Bojtsov - dr. med., profesor, ruke. Dep. Kardiologija i molekularna genetika, direktor, Državni istraživački centar za preventivnu medicinu, Moskva, Rusija

Klavir, kompenzira ubrzanim skraćivanjem tjelesnih mjera. Međutim, u kasnim fazama sporog upala, aktivnost telomeraze opada, što dovodi do skraćenja telomera.

Cilj ove studije bio je istražiti odnos kronične upale i oksidativnog stresa s biomerom telomera kod osoba s dijabetesom tipa 2.

Materijal i metode

Jednostepeno istraživanje obuhvatalo je pacijente sa dijabetesom tipa 2 koji su prošli ambulantni pregled u Naučno-istraživačkom centru za hirurgiju Federalnog budžeta u 2012.-2013. Glavnu skupinu činili su pacijenti u dobi od 45 do 75 godina s trajanjem bolesti ne većom od 12 mjeseci i sadržajem HbA1c od 6,5 do 9,0%. Kontrolna skupina uključila je ljude bez T2DM koji nisu imali kliničke manifestacije CVD-a, a koji su se obratili centru za preventivno savjetovanje.

Kriteriji za isključivanje: dijabetes tipa 1 i druge specifične vrste dijabetesa, arterijska hipertenzija stupnja 3 (hipertenzija) (krvni pritisak> 180/100 mm Hg), redovita upotreba antihipertenzivnih lijekova, redovita upotreba antihipertenzivnih lijekova, teška dijabetička mikroangiopatija (preliferativna i proliferativna dijabetička retinopatija, hronična bolest bubrega faza 3b, 4 i 5), CVD (hronično zatajenje srca, II - IV. stupanj (NYHA), valvularna bolest srca), hronično zatajenje jetre, rak, trudnoća, dojenje.

Svi su pacijenti potpisali informirani pristanak za sudjelovanje u studiji. Protokol studije odobrio je lokalni odbor za etiku FSBI GNITsPM Ministarstva zdravlja Rusije. Protokol sastanka LEK-a br. 8 od 11.29.11.

U fazi pregleda svi pacijenti su prošli standardni klinički pregled: uzimanje anamneze, klinički pregled, uključujući mjerenje tjelesne težine i visine s računanjem indeksa tjelesne mase (BMI), mjerenje sistoličkog (SBP) i dijastoličkog krvnog pritiska (DBP) na kalibriranom uređaju koristeći manžetnu za ramena (HEM-7200 M3, Omron Healthcare, Japan). Krvni tlak je izmjeren nakon 10-minutnog odmora na desnoj ruci u sjedećem položaju 3 puta nakon 2 minute, u analizu je uključeno prosječno tri mjerenja. Uzeta je krv za laboratorijske testove (kliničke i biohemijske), zabilježen je EKG, a na testu staze izvršen je test fizičke vježbe pomoću protokola BRUCE (Intertrack, SCHILLER). Od 250 pregledanih pacijenata, 189 je zadovoljilo kriterije za uključivanje. Stanje metabolizma ugljikohidrata procjenjeno je u svima njima, određena je dužina telomera i aktivnost telomeraze, a zabilježena je i težina oksidativnog stresa i kronične upale.

Metabolizam ugljikohidrata

Koncentracija glukoze u plazmi određena je metodom glukozida oksidaze na analizatoru SAPPHIRE-400 pomoću dijagnostičkih setova DiaSys. Nivo HbA1c zabilježen je tekućinskom kromatografijom na analizatoru Sapphire 400 (Niigata Mechatronics, Japan) prema standardnoj proceduri proizvođača.

Merenje dužine telomera

Merenje relativne dužine telomera perifernih limfocita izvršeno je na genomskoj DNK. Tijekom PCR analize u stvarnom vremenu procijenjena je količina DNK s telomernom sekvencom u genomu. Paralelno sa tim, PCR u realnom vremenu izveden je na jednoj kopiji genomske DNK. Polazili smo od proporcionalnosti odnosa brojeva telomerskih i jednostrukih kopija prema duljini telomera.

Merenje aktivnosti telomeraze

Za određivanje aktivnosti telomeraze korišćena je tehnika s nekim modifikacijama. Enzimska aktivnost je ispitivana u odabranoj monocitnoj frakciji krvnih stanica (otprilike 10 000 ćelija po analizi). Monocitne ćelije su lizirane blagim puferom deterdženta, odvajajući ekstrakt. Reakcija telomerazne polimeraze izvedena je s ekstraktom, a dobiveni proizvodi su amplificirani PCR-om u stvarnom vremenu. Količina produkata reakcije telomeraze proporcionalna je aktivnosti telomeraze (Mastercycler pojačalo (Eppendorf, Nemačka).

Oksidativna procjena stresa

Da bi se procijenila ozbiljnost oksidativnog stresa, koncentracija MDA je proučavana metodom lumoluminiscencije ovisne o luminolu u punoj krvi.

Procena hronične upale

Da bismo procijenili ozbiljnost kronične upale, proučavali smo koncentraciju fibrinogena, visoko osjetljivog C-reaktivnog proteina (CRP) (imunoturbodimetrijska metoda primjenom SAPPHIRE-400 analizatora), IL-6 (imuno-enzimska metoda).

U skladu sa biomedicinskom etikom

Studija je provedena u skladu sa standardima dobre kliničke prakse i principima Helsinške deklaracije. Protokol studije odobrili su odbori za etiku svih kliničkih centara koji su učestvovali. Prije uključivanja u istraživanje

Svi učesnici dobili su pismeni informirani pristanak.

Koristili smo paket primijenjenih statističkih programa SAS 9.1 (Sustav statističke analize, SAS Institute Inc., USA). Svi podaci uneseni su u tabelarni procesor, nakon čega je izvršena istraživačka analiza radi utvrđivanja ulaznih grešaka i nedostajućih vrijednosti. Za kvantitativne parametre korišten je test asimetrije i kurtoza, koji su otkrili normalnu distribuciju većine parametara. Kvantitativni podaci su predstavljeni kao srednje vrijednosti i standardna odstupanja (M ± SD). Prosječne vrijednosti kliničkih parametara uspoređene su u dvije skupine koristeći istodobnu analizu za kontinuirane varijable i x2 kriterij za kategorijske varijable. Za indikatore frekvencije, korišten je modifikovani kriterij Student ¿uzimajući u obzir Fcsher arcinsinu transformaciju. Da bi se identificirala mjera linearnog odnosa između parametara, izvršena je korelacijska analiza (Spearmanove korelacije rangiranja). Za procjenu neovisnih odnosa između parametara korištene su višedimenzionalne regresijske jednadžbe i višestruke linearne regresijske analize. Nakon mjerenja duljine telomera, izvršena je dodatna podjela pacijenata u redove, ovisno o vrijednostima parametara. Grupa prvog ranga obuhvaćala je bolesnike s vrlo kratkom duljinom telomera: od minimalne vrijednosti u općoj skupini do granice prvog kvartila (tj. Ispod 25% distribucijske granice). Druga rang grupa obuhvaćala je bolesnike s duljinom telomera od medijane raspodjele do nižih kvartila. Grupa trećeg ranga obuhvaćala je bolesnike s duljinama telomera od srednje vrijednosti raspodjele do 75% distribucijske granice. Osobe s vrlo velikom duljinom telomera, koja čini gornji kvartil distribucije, svrstane su u grupu četvrtog ranga. Nulta hipoteza je odbijena u p i Ne možete pronaći ono što trebate? Isprobajte uslugu odabira literature.

U istraživanje je uključeno ukupno 189 pacijenata (64 muškaraca i 125 žena), koji su kombinirani u dvije grupe: s T2DM (i = 50) i bez dijabetesa (i = 139). Trajanje T2DM bilo je 0,9 + 0,089 godina. Prosječna dob bolesnika sa dijabetesom tipa 2 bila je 58,4 ± 7,9 godina, a kontrolna skupina - 57,45 + 8,14 godina (p = 0,48). U grupi SD2 SBP je bio 131,76 + 14,7 mm Hg, a u kontrolnoj skupini 127,78 + 16,5 mm Hg. (p = 0,13). Razina MDA u skupini T2DM iznosila je 3,193 + 0,98 µmol / L, a u kontrolnoj skupini 3,195 + 0,82 µmol / L (p = 0,98). Prosječna razina IL-6 u T2DM grupi bila je 3,37 + 1,14 pg / ml, u kontrolnoj skupini 5,07 + 0,87 pg / ml (p = 0,27).

U skupini dijabetesa udio muškaraca bio je veći nego u grupi zdravih pojedinaca (46% naspram 29%) (p = 0.013). Odnos muškaraca i žena u grupi T2DM iznosio je 46/54% prema 29/71% u kontrolnoj skupini (^ = 0.013). BMI bolesnika sa dijabetesom tipa 2 bio je značajno viši nego u zdravih pojedinaca: 30,28 ± 5,42 nasuprot 27,68 ± 4,60 kg / m2 (p = 0,002). DBP u grupi T2DM iznosio je 83,02 ± 11,3 mm Hg. nasuprot 78,6 ± 9,3 mmHg u kontrolnoj skupini (p = 0,015). U bolesnika s dijabetesom tipa 2, dužina limfocitnih telomera bila je značajno kraća (p = 0,031), a aktivnost telomeraze bila je značajno manja (p = 0,039) nego u zdravih pojedinaca. U skupini s T2DM nivoi glukoze u plazmi (GPN) i HbA1c bili su značajno viši nego u kontrolnoj skupini (p i ne možete pronaći ono što vam treba? Pokušajte s uslugom odabira literature.

mer 9,59 + 0,54 9,76 + 0,47 0,031

Aktivnost telomeraze 0,47 + 0,40 0,62 + 0,36 0,039

MDA, µmol / L 3,19 + 0,98 3,20 + 0,82 0,98

IL-6, pg / ml 3,37 + 1,14 5,07 + 0,87 0,27

CRP, mg / L 6,34 + 1,06 3,82 + 0,41 0,031

Fibrinogen, g / l 3,57 + 0,87 3,41 + 0,54 0,23

fibrinogen 0,30 + 0,04 0,11 + 0,03 0,004

Tabela 2. Pokazatelji metabolizma ugljikohidrata, oksidativnog stresa, hronične upale, dužine telomera i aktivnosti telomeraze, ovisno o prisutnosti T2DM

SD2 + ("= 50) ___ SD2- (" = 139)

Parametri duge tjelesne mjere ("= 15) kratke tjelesne mjere (" = 35) P duge tjelesne mjere ("= 76) kratke tjelesne mjere (" = 63) P

HbA1c,% 11,54 + 3,57 13,48 + 3,24 0,072 10,98 + 1,83 11,59 + 2,03 0,075

GPN, mmol / L 0,83 + 0,13 0,95 + 0,17 0,02 0,76 + 0,16 0,78 + 0,14 0,59

MDA, µmol / L 2,81 + 0,78 3,35 + 1,04 0,09 3,24 + 0,78 3,14 + 0,87 0,58

CRP, mg / L 3,59 + 0,58 7,39 + 1,47 0,02 3,56 + 0,50 4,07 + 0,68 0,63

Fibrinogen, g / l 3,39 + 0,55 3,70 + 0,91 0,15 3,38 + 0,53 3,44 + 0,55 0,50

Prisustvo povećanog fibrinogena 0,143 0,371 0,09 0,069 0,159 0,09

IL-6, pg / ml 5,95 + 3,89 2,43 + 0,51 0,39 5,70 + 1,31 4,41 + 1,08 0,45

Aktivnost telomeraze 0,51 + 0,09 0,47 + 0,08 0,78 0,60 + 0,05 0,66 + 0,07 0,42

Aktivnost „niske“ telomeraze 0,417 0,710 0,09 0,512 0,474 0,73

Tabela 3. Pokazatelji oksidativnog stresa, hronične upale i aktivnosti telomeraze ovisno o relativnoj duljini telomera

Dugi telomeri Kratki telomeri

Parametar SD2 + ("= 15) SD2- (" = 76) P SD2 + ("= 35) SD2- (" = 63) P

MDA, µmol / L 2,81 + 0,78 3,24 + 0,78 0,08 3,35 + 1,04 3,14 + 0,87 0,35

CRP, mg / L 3,59 + 0,58 3,66 + 0,50 0,93 7,39 + 1,47 4,03 + 0,62 0,046

Fibrinogen, g / l 3,39 + 0,55 3,38 + 0,53 0,95 3,70 + 0,91 3,44 + 0,55 0,135

Prisustvo povećanog fibrinogena 0,143 0,069 0,40 0,371 0,159 0,022

IL-6, pg / ml 5,94 + 3,89 5,70 + 1,31 0,94 2,43 + 0,51 4,41 + 1,08 0,10

Aktivnost telomeraze 0,51 + 0,09 0,60 + 0,05 0,36 0,47 + 0,08 0,62 + 0,07 0,063

Aktivnost telomeraze „niska“ 0,512 0,417 0,56 0,710 0,474 0,049

Tabela 4. Pokazatelji metabolizma ugljikohidrata, oksidativnog stresa, hronične upale, dužine telomera i aktivnosti telomeraze (AT), ovisno o prisutnosti T2DM

Parametar SD2 + SD2-R

visoka AT niska AT P visoka AT niska AT

HbA1c,% 7,19 + 0,60 7,36 + 0,80 0,45 5,19 + 0,58 5,35 + 0,41 0,16

GPN, mmol / L 7,55 + 1,40 8,47 + 1,79 0,09 5,17 + 0,51 5,33 + 0,44 0,14

MDA, µmol / L 2,93 + 0,90 3,23 + 1,01 0,34 3,06 + 0,93 3,34 + 0,72 0,25

IL-6, pg / ml 2,98 + 1,01 3,91 + 2,03 0,68 3,77 + 1,00 6,37 + 1,80 0,21

CRP, mg / L 5,34 + 1,40 7,12 + 1,76 0,43 4,14 + 0,78 2,55 + 0,26 0,06

Fibrinogen, g / l 3,62 + 0,70 3,66 + 0,85 0,87 3,60 + 0,50 3,37 + 0,43 0,034

Prisustvo povećanog fibrinogena 0,375 0,259 0,43 0,205 0,075 0,09

Relativna dužina telomera 9,77 + 0,50 9,43 + 0,42 0,02 9,81 + 0,51 9,70 + 0,45 0,33

zdravih pacijenata između osoba sa „kratkim“ i „dugim“ telomerima, nije bilo značajnih razlika u pogledu metabolizma ugljikohidrata, jačine oksidativnog stresa i kronične upale (Tabela 2).

U bolesnika sa T2DM i „kratkim“ telomerima nivo CRP bio je značajno viši, a povećani fibrinogen je bio češći. Razlike u nivoima MDA, fibrinogena, IL-6 nisu otkrivene. Aktivnost telomeraze bila je neznatno niža kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2 i kratkih telomera (9 = 0,063). „Niski“ pokazatelji aktivnosti telomeraze nađeni su kod pacijenata sa T2DM, a „kratke“ telesne mere značajno češće (9 = 0,049).

U osoba s dugim telomerima, markeri kronične upale i oksidativnog stresa, kao i aktivnost telomeraze, bili su praktički neovisni o prisutnosti T2DM (Tabela 3).

Srednja aktivnost telomeraze bila je 0,50. Svi bolesnici s nižom vrijednošću ovog pokazatelja svrstani su u skupinu "niske" aktivnosti telomeraze, a oni čija je telomerazna aktivnost premašila ovu vrijednost, u skupinu "visoke" aktivnosti telomeraze. U bolesnika s dijabetesom tipa 2, stanje metabolizma ugljikohidrata, aktivnost markera oksidativnog stresa i kronična upala nisu se razlikovali između tih skupina, s izuzetkom kraćih telomera u skupini s „nižom“

telomeraza (p = 0,02). Kontrolna grupa također nije otkrila ovisnost nivoa oksidativnog stresa, CRP-a i IL-6 od aktivnosti telomeraze, međutim, osobe s „visokom“ aktivnošću telomeraze pokazale su višu razinu fibrinogena (Tabela 4).

U bolesnika sa T2DM i „niskom“ aktivnošću telomeraze, CRP je bio viši, povećani su fibrinogen, a dužina telomera kraća. Nivoi IL-6, MDA i fibrinogena u grupi „niske“ aktivnosti telomeraze nisu zavisili od prisustva T2DM. U grupi „visoke“ aktivnosti telomeraze, lica s T2DM + i T2DM nisu se razlikovala u pogledu oksidativnog stresa, hronične upale i dužine telomera (Tabela 5).

U bolesnika sa T2DM pronađene su asocijacije između relativne dužine telomera i GPN-a, CRP-a, „niske“ aktivnosti telomeraze, ali nije nađena povezanost sa godinama, krvnim pritiskom, BMI, HLA1c MDA, fibrinogenom i IL-6 (Tabela 6).

U grupi CD2 + utvrđena je pozitivna korelacija samo između aktivnosti telomeraze i vrlo velike dužine telomera. U kontrolnoj grupi aktivnost telomeraze bila je pozitivno povezana sa nivoima SBP, DBP, CRP i fibrinogena (Tabela 7).

Potom je izvršena multipla linearna regresijska analiza, gdje je relativna dužina telomera korištena kao ovisna varijabla, a starost, GPN, CRP i aktivnost "niske" telomeraze korišteni su kao neovisne varijable. Pokazalo se da su samo GPN i CRP neovisno povezani s dužinom telomera (tablica 8).

Kada se upotrebljava aktivnost telomeraze kao zavisne varijable, a kao neovisne, dob, DBP, GPN, CRP i fibrinogen, pokazalo se da su u grupi CD2 samo DBP (povratne informacije) i fibrinogen (izravna veza) neovisno povezani sa aktivnosti telomeraze ( tabela 9). U grupi CD2 + nije bilo nezavisnog odnosa između ispitivanih parametara i aktivnosti telomeraze (Tabela 10).

Otkrili smo da je kod pacijenata s dijabetesom tipa 2, duljina tjelesnih mjera u prosjeku kraća nego kod zdravih ljudi. Je

Tabela 6. Odnos relativne dužine telomera sa ostalim parametrima u ispitivanim grupama (Spearmanove rang korelacije)

SD2 + (n = 50) SD2- (n = 139) dužina telomera

Starost, godine -0.09, p = 0.52 -0.18, p = 0.035

VRT, mmHg -0,036, p = 0,81 -0,14 p = 0,09

DBP, mmHg 0,066, p = 0,65 -0,03 p = 0,75

BMI, kg / m2 -0,025, p = 0,87 -0,13 p = 0,13

GPN, mmol / L -0,42, p = 0,0027 -0,16 p = 0,05

HbA1c,% -0,23, p = 0,12-0,03 p = 0,69

MDA, µmol / L -0,17, p = 0,24 0,07, p = 0,55

CRP, mg / L -0,40, p = 0,004-0,05 p = 0,57

Fibrinogen, g / l -0,18, p = 0,22-0,04 p = 0,65

IL-6, pg / ml -0.034, p = 0.82 -0.04 p = 0.68

Aktivnost telomeraze 0,15, p = 0,33 0,03, p = 0,78

"Niska" telesna aktivnost

meraza -0,32, p = 0,035 -0,06, p = 0,61

Tabela 7. Povezanost aktivnosti telomeraze sa ostalim parametrima u ispitivanim grupama (Spearmanove rang korelacije)

Aktivnost telomeraze SD2 + (n = 50) SD2- (n = 139)

Starost, godine VRT, mm Hg DBP, mmHg BMI, kg / m2 GPN, mmol / L NAA1s,% MDA, μmol / L SRB, mg / L

Prisustvo povećanog CRP fibrinogena, g / l IL-6, PG / ml

Relativna dužina mjera tijela

Veoma duge telesne mere

5, p = 0,35 2, p = 0,44 4, p = 0,37 -0,07, p = 0,65 -014, p = 0,38 -0,08, p = 0,64 - 0,064, p = 0,69 0,056, p = 0,73 0,03, p = 0,89-0,086, p = 0,59-0,006, p = 0,97

0,07, p = 0,52 0,20, p = 0,08 0,33, p = 0,003

-0,04 -0,17 -0,08 -0,11

p = 0,72 p = 0,14 p = 0,47 p = 0,47

0,11, p = 0,35 0,35, p = 0,002 0,28, p = 0,01 -0,19, p = 0,12

0,15, p = 0,33 0,03, p = 0,78 0,40, p = 0,0095 0,14, p = 0,22

u skladu s rezultatima drugih autora. Međutim, u studiji M. Sampson i sur. nije utvrđena povezanost između skraćenja dužine limfocitnih telomera i pokazatelja metabolizma ugljikohidrata (moguće zbog malog broja

Tabela 5. Pokazatelji oksidativnog stresa, hronične upale i relativne dužine telomera ovisno o aktivnosti telomeraze (AT)

Parametar nisko AT visoko AT

SD2 + SD2- r SD2 + SD2- r

MDA, µmol / L 3,23 + 1,01 3,34 + 0,72 0,68 2,93 + 0,90 3,06 + 0,93 0,68

IL-6, pg / ml 3,91 + 2,03 6,37 + 1,80 0,37 2,98 + 1,01 3,77 + 1,00 0,62

CRP, mg / L 7,12 + 1,76 2,55 + 0,26 0,016 5,34 + 1,40 4,14 + 0,78 0,44

Fibrinogen, g / l 3,66 + 0,85 3,37 + 0,43 0,11 3,62 + 0,70 3,60 + 0,50 0,90

Prisustvo povećanog fibrinogena 0,259 0,075 0,043 0,375 0,205 0,21

Relativna dužina telomera 9,43 + 0,42 9,70 + 0,45 0,016 9,77 + 0,50 9,81 + 0,51 0,80

Tabela 8. Zavisnost dužine telomera od starosti, GPN, CRP, smanjene aktivnosti telomeraze kao nezavisnih varijabli kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2

Parametar B Standardna greška P

Starost, godine -0.0008 -0.008 0,92

GPN, mmol / L -0,076 0,036 0,004

CRP, mg / L -0,018 0,007 0,020

Aktivnost „niske“ telome

puta -0.201 0,125 0,116

Tabela 9. Ovisnost aktivnosti telomeraze o starosti, DBP, GPN, CRP, fibrinogen, GPN kao nezavisne varijable u kontrolnoj grupi

Parametar B Standardna greška P

Starost, godine -0,003 0,005 0,534

DBP, mmHg -0.010 0,004 0,012

GPN, mmol / L -0,105 0,081 0,20

CRP, mg / L 0,019 0,010 0,073

Fibrinogen, g / l 0,205 0,080 0,013

Tabela 10. Ovisnost aktivnosti telomeraze o starosti, DBP, GPN, CRP, fibrinogenu, GPN kao nezavisnim varijablama u grupi bolesnika sa dijabetesom tipa 2

Parametar B Standardna greška P

Starost, godine 0,002 0,008 0,74

DBP, mmHg -0.0001 0,006 0,98

GPN, mmol / L -0,006 0,039 0,15

CRP, mg / L 0,007 0,009 0,45

Fibrinogen, g / l -0,009 0,089 0,91

grupu). Naše istraživanje otkrilo je značajne razlike u HbA1c i GPN kod pacijenata sa T2DM sa „dugim“ i „kratkim“ telomerima, a otkrili smo i negativnu vezu između dužine telomera i GPN. Može se tvrditi da su kod bolesnika sa dijabetesom tipa 2 kraći telomeri povezani s lošom kontrolom dijabetesa, a hiperglikemija zauzvrat može imati štetan učinak na replikativno starenje.

Otkrili smo da je aktivnost telomeraze u bolesnika sa dijabetesom tipa 2 manja nego kod zdravih ljudi, što je u skladu s malo dostupnih podataka. Uloga telomeraze u procesu normalnog starenja dvosmislena je i nedovoljno proučena. Nismo otkrili odnos između aktivnosti telomeraze i dužine telomera, što je u skladu sa mišljenjem da je uloga telomeraze neznatna u održavanju homeostaze dužine telomera u starosti.

Štetni utjecaj hiperglikemije na biologiju telomera, uključujući i endotelne ćelije, ostvaruje se mehanizmom oksidativnog stresa i kronične upale. Međutim, značajno

Nisu utvrđene razlike u razini MDA između skupina T2DM + i T2DM (vjerovatno zbog kratkog trajanja dijabetesa i nepostojanja teške kronične hiperglikemije, jer je dugotrajna hiperglikemija povezana s razvojem teškog i trajnog oksidativnog stresa). Možda će biti potrebno koristiti preciznije pokazatelje oksidativnog stresa, poput izlučivanja 8-izo-prostaglandina F2a u urinu. Našli smo viši nivo markera upale kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2 nego kod pojedinaca u kontrolnoj grupi. Drugi marker upale, IL-6, kako je nedavno otkriveno, ima višestruko dejstvo, ne samo da je citokin, već je i mokin, stimulišući miogenezu i blagotvorno deluje na energetski metabolizam. Možda se zato ispostavilo da je nivo IL-6 u kontroli nešto viši, što ipak zahtijeva daljnje proučavanje.

Hronična upala dovodi do preranog starenja stanica, skraćivanja telomera aktiviranjem proliferacije limfocitnih ćelija i aktiviranjem oslobađanja ROS, uzrokujući oksidativna oštećenja terminalnog dijela DNK. U 2012. godini pokazalo se da progresivno skraćivanje telomera s povećanjem trajanja T2DM može biti povezano s paralelnim porastom oksidativnog stresa i kronične upale. Naši rezultati podudaraju se s podacima iz prethodnih studija. Otkrili smo višu razinu CRP-a i nešto više razine MDA u bolesnika s dijabetesom tipa 2 i kratkim telomerima nego u bolesnika s dugim telomerima. Postojala je negativna veza između duljine telomera limfocita i klasičnog markera kronične upale - CRP, što ukazuje na uključenost hronične upale u skraćivanju telomera kod pacijenata s dijabetesom tipa 2. U kontrolnoj skupini nije postojala veza između CRP-a i dužine telomera, što je u skladu s rezultatima drugih studija. Nedostatak komunikacije između IL-6, fibrinogena i duljine telomera u obje skupine može se objasniti malom varijabilnošću ovih pokazatelja. Štaviše, oslanjajući se samo na nivo cirkulirajućih citokina, može se podcijeniti stepen lokalne upale u tkivima.

Podaci iz literature o odnosu hronične upale i aktivnosti telomeraze su kontradiktorni. Dugotrajna kronična upala dovodi do iscrpljivanja telomeraze, što smo primijetili i kod pacijenata s dijabetesom tipa 2. Uz manje izražene i manje dugotrajne kronične upale, kao što je to slučaj s metaboličkim sindromom ili umjerenom aterosklerozom, naprotiv, dolazi do povećanja aktivnosti telomeraze, koja je vjerovatno kompenzacijskog karaktera, usporavajući smanjenje dužine telomera u aktivno podijeljenim ćelijama

pod uticajem upalnih citokina. Zaista smo u kontrolnoj grupi pronašli pozitivan odnos između aktivnosti telomeraze i markera hronične upale.

Važno je naglasiti da se, prema našim podacima, nivo oksidativnog stresa, hronične upale i aktivnosti telomeraze u bolesnika sa T2DM i „dugim“ telomerima nije značajno razlikovao od odgovarajućih indeksa kod zdravih osoba. Može se pretpostaviti da s kratkim trajanjem T2DM, genetski određena dugačka duljina telomera štiti pacijente od štetnog djelovanja oksidativnog stresa i kronične upale, osiguravajući bolju i bržu obnovu oštećenih tkiva, uključujući i krvne žile. Suprotno tome, kod pacijenata sa T2DM i „kratkim“ telomerima, čak i sa kratkim trajanjem bolesti, ozbiljnost hronične upale i stepen smanjenja aktivnosti telomeraze bili su značajniji. Treba imati na umu da su bolesnici sa dijabetesom tipa 2 i kontrolom bili uporedni u dobi.

Postoji sve veći dokaz da je skraćivanje telomera ključna komponenta za smanjenje rezervi matičnih ćelija i degeneraciju tkiva povezane s godinama. Povezanost T2DM s procesima starenja stanica i težinom hronične upale i oksidativnog stresa mogu objasniti veću učestalost KVB u ovoj bolesti. Daljnje studije omogućit će uzimanje u obzir dužine telomera kod pacijenata s dijabetesom tipa 2, skupine ljudi kojima je potrebna agresivnija kontrola metabolizma ugljikohidrata, što će pružiti personaliziraniji pristup liječenju bolesti.

1. U bolesnika sa dijabetesom tipa 2 dužina telomera u prosjeku je kraća, a aktivnost telomeraze manja nego u zdravih ljudi. Vrijednosti aktivnosti tjelesne meraze u promjeni dužine telomera nisu otkrivene.

2. Razina MDA kod pacijenata s dijabetesom tipa 2 i zdravih pojedinaca gotovo je ista. Hronična upala izraženija je kod bolesnika sa dijabetesom tipa 2 nego kod zdravih osoba slične dobi. Hronična upala igra vodeću ulogu u skraćenju telomera i povećanju aktivnosti telomeraze.

3. U bolesnika sa T2DM i "dugim" telomerima, težina oksidativnog stresa i hronične upale ne razlikuju se od odgovarajućih parametara u zdravih pojedinaca

4. Kod pacijenata sa T2DM „kratki“ telomeri povezani su sa lošom kontrolom dijabetesa i težom hroničnom upalom.

5. Dugi telomeri štite pacijente sa dijabetesom od štetnih učinaka oksidativnog stresa i hronične upale.

Nema sukoba interesa.

Studija je provedena u sklopu državnog zadatka "Istraživanje molekularnih mehanizama aterogeneze u cilju razvoja metoda za ranu dijagnozu predkliničke ateroskleroze kao glavnog patofiziološkog mehanizma za razvoj kardiovaskularnih bolesti i njihovih komplikacija."

Istraživački koncept i dizajn - E.N. Dudinskaya, O.N. Tkačeva, I.D. Strazhesko, E.V. Akasheva.

Prikupljanje i obrada materijala - N.V. Brailova, E.V. Plohova, V.S. Pihtina.

Statistička obrada podataka - V.A. Blagotvorno.

Pisanje teksta - N.V. Brailova.

Uređivanje - E.N. Dudinskaya, O.N. Tkačeva, M.V. Shestakova, S.A. Borci.

Tim autora zahvaljuje A.S. Kruglikov, I.N. Ozerov, N.V. Gomyranova (Federalna državna proračunska ustanova „Državni istraživački centar za preventivnu medicinu“ Ministarstva zdravlja Ruske Federacije) i D.A. Skvortsov (Institut za fizičku i hemijsku biologiju po AN Belozersky GBOU VPO MSU nazvan po MV Lomonosov) za pomoć u provođenju studije.

1. Rajendran P, Rengarajan T, Thangavel J i dr. Vaskularni 4 endotel i bolesti kod ljudi. Int J BiolSci. 2013.9 (10): 1057-1069. doi: 10.7150 / ijbs.7502.

2. Rodier F, Campisi J. Četiri lica stanične starenja. J Cell Biol. 2011,192 (4): 547-556. doi: 10.1083 / jcb.201009094.

3. Inoguchi T, Li P, Umeda F i dr. Visoka razina glukoze i slobodne masne kiseline potiču proizvodnju reaktivnih kisikovih vrsta aktivacijom NAD (P) H oksidaze ovisne o protein 6 kinazi u kultiviranim vaskularnim ćelijama. Dijabetes. 2000.49 (11): 1939-1945.

Benetos A, Gardner JP, Zureik M i dr. Kratki telomeri povezani su s povećanom karotidnom aterosklerozom u hipertenzivnih subjekata. Hipertenzija 2004.43 (2): 182-185. doi: 10.1161 / 01.HYP.0000113081.42868.f4.

Shah AS, Dolan LM, Kimball TR i drugi Utjecaj trajanja dijabetesa, kontrole glikemije i tradicionalnih faktora kardiovaskularnog rizika na rane aterosklerotske promjene krvožilnog sustava u adolescenata

i mladi odrasli s dijabetesom melitusom tipa 2. J Clin Endocr Metab. 2009.94 (10): 3740-3745. doi: 10.1210 / jc.2008-2039.

7. Zvereva M.E., Scherbakova D.M., Dontsova O.A. Telomeraza: struktura, funkcije i načini regulacije aktivnosti. // Uspjesi u biološkoj hemiji. - 2010. - T. 50. - S. 155-202. Zvereva ME, Shcherbakova DM, Dontsova OA. Telomeraza: struktura, funkcionalnost i puti reguliranje aktivnosti. Uspekhi biologicheskoi khimii. 2010.50: 155-202. (U Russ.)

8. Morgan G. Regulacija telomeraze i intimna veza sa starenjem. Istraživanje i izvještaji iz biohemije. 2013.3: 71-78.

9. Effros RB. Dinamika telomera / telomeraze u ljudskom imunološkom sistemu: efekat hronične infekcije i stresa. Exp Gerontol. 2011.46 (2-3): 135-140.

10. Ludlow AT, Ludlow LW, Roth SM. Prilagođavaju li se telomere fiziološkom stresu? Istraživanje utjecaja vježbe na dužinu telomera i proteine povezane s telomerom. BioMed Research International. 2013,2013: 1-15.

11. Ghosh A, Saginc G, Leow SC, et al. Telomeraza direktno regulira transkripciju ovisnu o NF-xB. Nat Cell Biol. 2012.14 (12): 1270-1281.

12. Qi Nan W, Ling Z, Bing C. Uticaj telomera-telomeraze na dijabetes melitus i njegove vaskularne komplikacije. Ciljevi stručnjaka. 2015.19 (6): 849-864. doi: 10.1517 / 14728222.2015.1016500.

13. Cawthon RM. Merenje telomera kvantitativnim PCR. Nukleinske kiseline Res. 2002.30 (10): 47e-47.

14. Kim N, Piatyszek M, Prowse K, et al. Specifična povezanost aktivnosti ljudske telomeraze sa besmrtnim ćelijama i rakom. Nauka. 1994,266 (5193): 2011-2015.

15. Huang Q, Zhao J, Miao K, et al. Povezanost između dužine telomera i šećerne bolesti tipa 2: Metaanaliza. Na jedno. 2013.8 (11): e79993.

16. Sampson MJ, Winterbone MS, Hughes JC, et al. Skraćivanje monocita telomera i oksidativno oštećenje DNA kod dijabetesa tipa 2. Njega dijabetesa. 2006.29 (2): 283-289.

17. Kuhlow D, Florian S, figura G, et al. Manjak telomeraze smanjuje metabolizam glukoze i lučenje inzulina. Starenje (Albany NY). 2010.2 (10): 650-658.

18. Pal M, Febbraio MA, Whitham M. Od citokina do miokina: uloga interleukina-6 u metaboličkoj regulaciji. Immunol Cell Biol. 2014.92 (4): 331-339.

19. Lichterfeld M, O'Donovan A, Pantell MS i dr. Kumulativno upalno opterećenje povezano je s kratkom dužinom telomera leukocita u ispitivanju zdravlja, starenja i sastava tijela. Na jedno. 2011.6 (5): e19687.

20. Federici M, Rentoukas E, Tsarouhas K et al. Veza između aktivnosti telomeraze u PBMC i markera upale i endotelne disfunkcije u bolesnika s metaboličkim sindromom. Na jedno. 2012.7 (4): e35739.