Glukokortikoidni agensi > Liječenje i prevencija

Mehanizam djelovanja GCS povezan je s njihovom sposobnošću interakcije sa specifičnim receptorima u citoplazmi stanice: kompleks steroida - receptora prodire u ćelijsko jezgro, veže se za DNK, utječući na transkripciju širokog spektra gena, što dovodi do promjene u sintezi proteina, enzima, nukleinskih kiselina. GCS utiču na sve vrste metabolizma, imaju izražen protuupalni, antialergijski, anti-šok i imunosupresivni efekat.

Mehanizam protuupalnog dejstva kortikosteroida je suzbijanje svih faza upale. Stabiliziranjem membrana ćelijskih i subćelijskih struktura, uklj. lizijom, steroidni protuupalni lijekovi sprječavaju oslobađanje proteolitičkih enzima iz ćelije, inhibiraju stvaranje slobodnih kisikovih radikala i lipidnih peroksida u membranama. U žarištu upale kortikosteroidi sužavaju male žile i smanjuju aktivnost hijaluronidaze, pa tako inhibiraju stadij eksudacije, sprečavaju vezanje neutrofila i monocita na vaskularni endotel, ograničavaju njihov prodor u tkiva i smanjuju aktivnost makrofaga i fibroblasta.

U provedbi protuupalnog učinka važnu ulogu igra sposobnost GCS-a da inhibira sintezu i oslobađanje upalnih medijatora (PG, histamin, serotonin, bradikinin itd.). Oni induciraju sintezu lipokortina, inhibitora biosinteze fosfolipaze A2, i smanjuju stvaranje COX-2 u žarištu upale. To dovodi do ograničenog oslobađanja arahidonske kiseline iz fosfolipida ćelijskih membrana i do smanjenja stvaranja njenih metabolita (PG, leukotriene i faktor koji aktivira trombocite).

GCS može inhibirati fazu proliferacije, jer ograničavaju prodor monocita u upaljeno tkivo, sprečavajući njihovo učešće u ovoj fazi upale, inhibiraju sintezu mukopolisaharida, proteina i inhibiraju procese limfopoeze. Kod upale infektivne geneze kortikosteroida, imajući u vidu imunosupresivno dejstvo, poželjno je kombinirati sa antimikrobnom terapijom.

Imunosupresivno dejstvo GCS nastaje usled smanjenja broja i aktivnosti T-limfocita koji cirkuliraju u krvi, smanjenja proizvodnje imunoglobulina i učinka T-pomagača na B-limfocite, smanjenja sadržaja komplementa u krvi, stvaranja fiksnih imunoloških kompleksa i broja interleukina, inhibicije stvaranja mikrofona .

Antialergijski učinak kortikosteroida posljedica je smanjenja broja cirkulirajućih bazofila, kršenja interakcije Fc receptora smještenih na površini mastocita s Fc regijom IgE i C3 komponentom komplementa, koji sprečava signal da uđe u ćeliju i prati smanjenje oslobađanja histamina, heparina i serotonina iz osjetljivih stanica i druge posrednike alergije neposrednog tipa i sprečava njihov efekat na efektorske ćelije.

Učinak protiv šoka nastaje zbog sudjelovanja GCS-a u regulaciji vaskularnog tonusa, a na njihovoj pozadini povećava se osjetljivost krvnih žila na kateholamine, što dovodi do porasta krvnog tlaka, mijenja se metabolizam vode i soli, zadržava se natrij i voda, povećava se volumen plazme i smanjuje hipovolemija.

Tolerancija i nuspojave

Ova skupina lijekova prilično često izaziva nuspojave: moguće je suzbijanje reaktivnosti tijela, pogoršanje hronične infektivne patologije i gastrointestinalnih bolesti. Uz dugotrajnu upotrebu mogući su porast krvnog pritiska, razvoj steroidnog dijabetesa, edemi, mišićna slabost, distrofija miokarda, Itsenko-Cushingov sindrom, atrofija nadbubrežne žlijezde.

Ponekad kod uzimanja lijekova dolazi do uznemirenosti, nesanice, povišenog intrakranijalnog pritiska, psihoze. Uz produženu sistemsku upotrebu kortikosteroida može se poremetiti sinteza kostiju i metabolizam kalciju-fosfora, što u konačnici dovodi do osteoporoze i spontanih prijeloma.

Kontraindikacije

Preosjetljivost.
Teške infekcije.
Virusne i gljivične bolesti.
Teška tuberkuloza.
AIDS
Peptični čir, krvarenje u želucu.
Teški oblici hipertenzije.
Itsenko-Cushingov sindrom.
Jade
Sifilis
Dijabetes melitus.
Osteoporoza
Trudnoća
Dojenje.
Akutne psihoze.
Mlađa djeca.

Kada se primjenjuje lokalno:

Zarazne (bakterijske, virusne, gljivične) lezije kože i sluzokože.
Tumori kože.
Kršenje integriteta kože i sluzokože.
Mlađa djeca.

Interakcija

GCS pojačava bronhodilatacijski efekat β-adrenostimulansa i teofilina, smanjuje hipoglikemijski efekat inzulina i oralnih antidijabetičkih lekova, antikoagulansku aktivnost kumarina (indirektni antikoagulansi).

Difenin, efedrin, fenobarbital, rifampicin i drugi lijekovi koji induciraju indukciju mikrosomalnih jetrenih enzima skraćuju T1 / 2 GCS. Hormon rasta i antacidi smanjuju apsorpciju kortikosteroida. U kombinaciji s srčanim glikozidima i diureticima povećava se rizik od aritmija i hipokalemije, ako se kombiniraju s NSAID-om, povećava se rizik od gastrointestinalnog oštećenja i pojave gastrointestinalnog krvarenja.

Mehanizam djelovanja i glavni farmakodinamički efekti

Glukokortikoidi difundiraju kroz stanične membrane u citoplazmi i vežu se za specifične glukokortikoidne receptore. Nastali aktivirani kompleks prodire u jezgro i stimulira stvaranje i-RNA, što dovodi do sinteze određenog broja regulatornih proteina. Brojne biološki aktivne tvari (kateholamini, upalni posrednici) u stanju su da inaktiviraju komplekse glukokortikoida i tako smanjuju aktivnost glukokortikoida. Glavni efekti glukokortikoida su sljedeći.

• Uticaj na imuni sistem.

- Protuupalni učinak (uglavnom s alergijskim i imunološkim oblicima upale) uslijed poremećaja sinteze PG, RT i citokina, smanjene propusnosti kapilara, smanjene hemotaksije imunokompetentnih ćelija i inhibicije aktivnosti fibroblasta.

- Suzbijanje ćelijskog imuniteta, autoimune reakcije tokom presađivanja organa, smanjena aktivnost T-limfocita, makrofaga, eozinofila.

• Uticaj na metabolizam vode i elektrolita.

- Odgađanje u tijelu natrijskih i vodenih jona (povećana reapsorpcija u distalnim bubrežnim tubulima), aktivno uklanjanje kalijevih jona (za lijekove s mineralokortikoidnim djelovanjem), povećanje tjelesne težine.

- Smanjenje apsorpcije jona kalcijuma hranom, smanjenje njihovog sadržaja u koštanom tkivu (osteoporoza) i povećanje izlučivanja mokraćom.

• Uticaj na metaboličke procese.

- Za metabolizam lipida - preraspodjela masnog tkiva (pojačano taloženje masti u licu, vratu, ramenom pojasu, trbuhu), hiperholesterolemija.

- Za metabolizam ugljikohidrata - stimulacija glukoneogeneze u jetri, smanjenje propusnosti ćelijskih membrana za glukozu (moguć je razvoj steroidnog dijabetesa).

- Za metabolizam proteina - stimulacija anabolizma u jetri i katabolički procesi u ostalim tkivima, smanjenje sadržaja globulina u krvnoj plazmi.

• Uticaj na CVS - povećani krvni pritisak (steroidna hipertenzija) uslijed zadržavanja tekućine u tijelu, povećanje gustoće i osjetljivosti adrenoreceptora u srcu i krvnim žilama, te povećanje presora efekta angiotenzina II.

• Uticaj na sistem hipotalamus-hipofiza-nadbubrežna žlezda - inhibicija zbog mehanizma negativne povratne informacije.

• Uticaj na krv - limfocitopenija, monocitopenija i eozinopenija, istovremeno glukokortikoidi potiču proliferaciju crvenih krvnih zrnaca, povećavaju ukupni broj neutrofila i trombocita (promjene u ćelijskom sastavu krvi pojavljuju se u roku od 6-12 sati nakon primjene i traju produženom primjenom ovih lijekova za nekoliko nedelja).

Glukokortikoidi za sistemsku upotrebu slabo su topljivi u vodi, dobri su u mastima i drugim organskim otapalima. U krvi cirkuliraju uglavnom u proteinima (neaktivnom) stanju. Injektibilni oblici glukokortikoida su njihovi vodotopljivi esteri ili soli (sukcinati, hemisukcinati, fosfati), što dovodi do brzog početka djelovanja. Učinak malih kristalnih suspenzija glukokortikoida razvija se polako, ali mogu trajati i do 0,5-1 mjeseca, koriste se za intraartikularne injekcije.

Glukokortikoidi za oralnu primenu dobro se apsorbuju iz probavnog trakta, C_tah u krvi se primjećuje nakon 0,5-1,5 sati Hrana usporava apsorpciju, ali ne utječe na bioraspoloživost lijekova (tab. 27-15).

KLASIFIKACIJA Glukokortikoida METODOM PRIMENE

1. Glukokortikoidi za lokalnu upotrebu:

A) za nanošenje na kožu (u obliku masti, kreme, emulzije, praha):

- fluocinolon acetonid (sinaflan, flucinar)

- flumetazon pivalat (lorinden)

- betametazozon (celestoderm B, celeston)

B) za ubrizgavanje u oko i / ili uho u obliku očne masti:

- betametazozon n (betametazon dipropionat itd.) B) za upotrebu u inhalaciji:

- beklometazon (beklomet, bekotid)

- flutikazon propionat (flixotide)

D) za intraartikularno davanje:

D) za uvođenje u periartikularno tkivo:

Metabolički efekti

Glukokortikoidi imaju snažan antistres, anti-šok efekat. Njihova razina u krvi naglo se povećava zbog stresa, ozljeda, gubitka krvi i šokova. Povećanje njihove razine u tim uvjetima jedan je od mehanizama prilagodbe tijela na stres, gubitak krvi, borbu protiv šoka i posljedice traume. Glukokortikoidi povećavaju sistemski krvni pritisak, povećavaju osjetljivost miokarda i vaskularnih zidova na kateholamine i sprječavaju desenzibilizaciju receptora za kateholamine na njihovom visokom nivou. Uz to, glukokortikoidi potiču i eritropoezu u koštanoj srži, što doprinosi bržem nadoknadi gubitka krvi.