Metformin: upute za upotrebu, analozi i recenzije, cijene u ljekarnama u Rusiji

Metformin je oralni hipoglikemijski lijek za liječenje dijabetesa tipa 2.

Lijek inhibira glukoneogenezu u jetri, smanjuje apsorpciju glukoze iz crijeva, pojačava perifernu iskorištenost glukoze i povećava osjetljivost tkiva na inzulin.

Ne utiče na lučenje inzulina beta ćelijama gušterače, ne izaziva hipoglikemijske reakcije.

Smanjuje nivo hormona koji potiče štitnjaču u serumu u krvi, nivo holesterola i lipoproteina niske gustine, a također sprečava patološke promjene u krvnim žilama.

Upotreba Metformina pomaže u vraćanju koagulabilnosti krvi, poboljšanju njegovih reoloških svojstava, kao i smanjenju vjerojatnosti tromboze. Dodatno doprinosi gubljenju kilograma kod pretilosti.

Sastav Metformin (1 tableta):

Metformin - 500 mg
Pomoćne tvari: povidon, kukuruzni škrob, krospovidon, magnezijum stearat, talk,
Sastav školjke: kopolimer metakrilne kiseline i metilmetakrilata, makrogol, titanijum dioksid, talk.

Indikacije za upotrebu

Čemu služi Metformin? Prema uputama, lijek je propisan u sljedećim slučajevima:

Kao pojedinačni lijek koji se koristi kod osoba s dijabetesom tipa 2 bez sklonosti ketoacidozi zbog neučinkovitosti dijetalne terapije (posebno kod pacijenata koji su pretili).
U kombinaciji s inzulinom lijek se koristi kod dijabetesa melitusa tipa 2, što je praćeno sekundarnom rezistencijom inzulina (posebno kod pacijenata s teškom pretilošću).

Uputa za upotrebu Metformin, doziranje

Lijek treba uzimati oralno, bez žvakanja tableta za vrijeme obroka ili odmah nakon obroka. Tačna doza postavlja se pojedinačno za svakog pacijenta, na osnovu analize nivoa glukoze u krvi.

Početna doza za odrasle koji preporučuje Metformin je 500 mg od 1 do 3 puta dnevno ili 850 mg od 1 do 2 puta dnevno. Ako je potrebno, u intervalima od 1 tjedna doziranje se postepeno povećava, do 2000-3000 mg.

Maksimalna dopuštena dnevna doza za starije pacijente je 1000 mg.

Početna doza za djecu stariju od 10 godina je 500 ili 850 mg 1 put dnevno ili 500 mg 2 puta dnevno. Ako je potrebno, dnevna doza se postepeno povećava, do 2000 mg u 2-3 doze.

Pri provođenju kombinirane terapije, doza Metformina prema uputama je od 500 do 850 mg 2-3 puta dnevno. Doziranje inzulina bira se pojedinačno, ovisno o razini glukoze u krvi.

Najveća koncentracija lijeka u krvnoj plazmi uočena je 2,5 sata nakon primjene, nakon 6 sati počinje padati. Nakon 1-2 dana redovnog unosa uspostavlja se stalna koncentracija lijeka u krvi.

Prilagođavanje doze preporučuje se 7-15 dana nakon početka lijeka.

Zbog povećanog rizika od laktacidoze, dozu treba smanjiti kod teških metaboličkih poremećaja.

Nuspojave

Uputa upozorava na mogućnost razvoja sljedećih nuspojava prilikom propisivanja Metformina:

Digestivni sistem - „metalni“ ukus u ustima, mučnina, povremeno povraćanje, bol u trbuhu, proliv, gubitak apetita do potpunog odsustva (anoreksija), nadimanje (pojačano stvaranje plinova u crevnoj šupljini).
Endokrini sistem je hipoglikemija (smanjenje koncentracije šećera u krvi ispod normalne).
Metabolizam - laktacidoza (povećana koncentracija mliječne kiseline u krvi), oslabljena apsorpcija vitamina B12 iz crijeva.
Krv i crvena koštana srž - rijetko se mogu razviti megaloblastična anemija (anemija povezana s kršenjem formiranja i sazrijevanja crvenih krvnih zrnaca u crvenoj koštanoj srži zbog nedovoljnog unosa vitamina B12).
Alergijske reakcije - osip na koži i svrab.

Nuspojave iz probavnog trakta obično se razvijaju na početku liječenja lijekom i nestaju samostalno. Da biste što prije smanjili težinu simptoma, liječnik propisuje antacide, antispazmodike i lijekove slične atropinu.

Kontraindikacije

Metformin je kontraindiciran u sledećim slučajevima:

Oslabljena funkcija jetre ili bubrega,
Laktacidoza (uključujući anamnezu)
Dijabetička ketoacidoza
Hronični alkoholizam ili akutno trovanje alkoholom,
Dijabetička prekoma, koma,
Klinički izražene manifestacije hroničnih i akutnih bolesti koje mogu dovesti do razvoja hipoksije tkiva (na primjer, respiratorno ili srčano respiratorno zatajenje, akutni infarkt miokarda),
Pridržavanje hipokalorične prehrane (kada unosite manje od 1000 kalorija dnevno),
Akutne bolesti s rizikom razvoja bubrežne disfunkcije, na primjer, dehidracija povraćanjem ili proljevom, teškim zaraznim bolestima, vrućicom, hipoksijom (s bronhopulmonalnim bolestima, infekcijama bubrega, sepsom, šokom),
Primjena 2 dana prije i unutar 2 dana nakon radioloških ili radioizotopskih studija uz unošenje kontrastnog sredstva koje sadrži jod,
Teške ozljede i operacije (u slučajevima kada je potrebna terapija inzulinom),
Trudnoća i dojenje
Prisutnost preosjetljivosti na metformin hidroklorid ili bilo koju pomoćnu komponentu lijeka.

Prepisujte s oprezom osobama starijim od 60 godina koji se bave teškim fizičkim radom (rizik od razvoja laktacidoze).

Predoziranje

U slučaju predoziranja, može se razviti laktacidoza, simptomi - povraćanje, mučnina, bolovi u mišićima, proliv, bolovi u trbuhu. Ako se pravovremeno ne pruži pomoć, može se razviti vrtoglavica, oslabljena svijest i koma.

Najefikasnija metoda uklanjanja metformina iz tijela je hemodijaliza. Zatim se propisuje simptomatska terapija.

Analozi Metformin, cijena u ljekarnama

Ako je potrebno, Metformin možete zameniti analogom aktivne supstance - to su lekovi:

Prilikom odabira analoga važno je razumjeti da se upute za upotrebu Metformina, cijena i pregledi ne primjenjuju na lijekove sličnog učinka. Važno je dobiti konsultaciju s ljekarom i ne izvršiti neovisnu promjenu lijeka.

Cijena u ruskim ljekarnama: Metformin 500 mg 60 tableta - od 90 do 120 rubalja, Metformin Zentiva 850 mg 30 tableta - od 93 do 149 rubalja, cijena Metformina kanona 500 mg 60 tableta - od 130 do 200 rubalja, prema 726 ljekarni.

Čuvati na suhom mjestu nedostupnom za djecu na temperaturi od + 15 ... + 25 ° C. Rok trajanja je 3 godine.

Farmakološko djelovanje

Metformin je klasna supstanca. biguanides, njegov mehanizam djelovanja očituje se zbog inhibicije procesa glukoneogeneze u jetri, smanjuje apsorpciju glukoze iz crijeva, pojačava proces periferne iskorištavanja glukoze, povećava stupanj osjetljivosti tkiva na djelovanje insulin. Ne utiče na proces izlučivanja inzulina beta ćelijama gušterače, ne izaziva manifestacije hipoglikemijskih reakcija. Kao rezultat toga, prestaje hiperinsulinemija, što je važan faktor koji doprinosi debljanju i napretku vaskularnih komplikacija u dijabetes. Pod njegovim utjecajem tjelesna težina se stabilizira ili smanjuje.

Alat smanjuje sadržaj u krvtrigliceridii linoproteininiska gustina. Smanjuje brzinu oksidacije masti, inhibira proizvodnju slobodnih masnih kiselina. Primijećeno je njegovo fibrinolitičko djelovanje, inhibirajući PAI-1 i t-PA.

Lijek obustavlja razvoj proliferacije glatkih mišićnih elemenata vaskularne stijenke. Pozitivan učinak na stanje kardiovaskularnog sistema, sprečava razvoj dijabetička angiopatija.

Oblik i sastav

Enterično obložene tablete, Metformin imaju okrugli oblik, dvokonsku površinu i bijelu boju. Glavni aktivni sastojak lijeka je metformin hidroklorid, njegov sadržaj u jednoj tableti je 500 mg. Takođe, njegov sastav uključuje i pomoćne komponente, koje uključuju:

Crospovidone.
Talc.
Magnezijum stearat.
Kukuruzni škrob.
Metakrilna kiselina i kopolimer metilmetakrilata.
Povidone K90.
Titan dioksid
Macrogol 6000.

Metformin tablete su upakovane u blister pakovanje od 10 komada. Kartonsko pakovanje sadrži 3 blistera (30 tableta) i napomenu za upotrebu lijeka.

Čemu služi Metformin?

Uzimanje tableta Metformina indicirano je da smanjuje koncentraciju glukoze u krvi sa šećernom bolešću tipa 2 koja nije ovisna o inzulinu u odsustvu terapijskog učinka od korekcije prehrane. Lijek se koristi i u kombinaciji s inzulinom za teški dijabetes melitus tipa 2, posebno kod osoba s povećanom tjelesnom težinom.

Kontraindikacije

Uzimanje tableta Metformina kontraindicirano je u prisustvu niza patoloških i fizioloških stanja organizma, koji uključuju:

Preosjetljivost na aktivnu tvar ili pomoćne komponente lijeka.
Dijabetička ketoacidoza (izrazito povećanje glukoze u krvi s promjenom metabolizma i nakupljanjem ketonskih tijela u tijelu), dijabetička prekoma i koma (oslabljena svijest na pozadini visokih razina glukoze).
Oštećena funkcionalna aktivnost bubrega.
Akutna patologija, koja je praćena visokim rizikom od zatajenja bubrega - dehidratacijom (dehidracijom) tijela s intenzivnom dijarejom, povraćanjem, akutnom zaraznom patologijom s jakom intoksikacijom i vrućicom.
Uvjeti hipoksije kod sepse (trovanje krvlju), akutnog infarkta miokarda (smrt dijela srčanog mišića), zatajenja srca ili disanja.
Izvodeći volumetrijske hirurške intervencije, pretrpio je teške ozljede, zahtijevajući unošenje inzulina za najbržu regeneraciju (zacjeljivanje) tkiva u području oštećenja.
Kršenja funkcionalne aktivnosti jetre.
Primjena u roku od 2 dana prije ili nakon radioizotopske i radiografske studije tijela povezanih sa uvođenjem radioaktivnog izotopa joda.
Laktacidoza (porast nivoa mlečne kiseline u krvi, praćena promenom njegove reakcije na kisele strane), uključujući prošlost.
Pridržavanje niskokalorične prehrane (ispod 1000 kcal dnevno).
Trudnoća u bilo kojoj fazi tečaja i dojenje.

Metformin tablete s oprezom se koriste kod osoba starijih od 60 godina ili na pozadini napornog fizičkog rada (visok rizik od povećanja koncentracije mliječne kiseline u krvi). Prije uzimanja lijeka, trebali biste provjeriti da nema kontraindikacija.

Doziranje i primjena

Tablete metformina uzimaju se oralno uz hranu ili odmah nakon uzimanja. Nemojte žvakati tabletu i piti puno vode. Da biste smanjili vjerojatnost pojave neželjenih reakcija iz probavnog sustava uzima se dnevna doza, podijelivši se na 2-3 doze. Liječnik pojedinačno određuje dozu i režim lijeka, ovisno o početnoj koncentraciji šećera u krvi, kao i o terapijskoj efikasnosti. Obično je početna doza 500-1000 mg dnevno (1-2 tablete). Nakon 10-15 dana, ovisno o razini koncentracije glukoze u krvi, moguće je povećati doziranje Metformin tableta na 1500-2000 mg dnevno. Maksimalna dnevna doza ne smije prelaziti 3000 mg. U starijih ljudi maksimalna dnevna terapijska doza ne smije prelaziti 1000 mg.

Posebna uputstva

Prije uzimanja tableta Metformin morate pažljivo pročitati upute za lijek. Postoji nekoliko posebnih uputstava o njegovoj upotrebi, koja uključuju:

Pojavom boli u mišićima (mijalgija) nakon početka lijeka provodi se laboratorijsko utvrđivanje nivoa mliječne kiseline u krvi.
Dugotrajna upotreba lijeka zahtijeva periodično praćenje laboratorijskih pokazatelja funkcionalne aktivnosti bubrega.
Uz kombiniranu upotrebu Metformin tableta s lijekovima koji potječu od sulfonilureje potrebno je pažljivo periodično praćenje razine glukoze u krvi.
Tijekom liječenja treba se suzdržati od uzimanja alkohola i lijekova koji sadrže etanol.
Tablete metformina mogu komunicirati s lijekovima drugih farmakoloških grupa, pa je pri njihovom uzimanju potrebno upozoriti na to liječnika.
Ako se simptomi bronhopulmonalne i genitourinarne patologije pojave na pozadini uzimanja lijeka, njegovu upotrebu treba prekinuti i konzultirati liječnika.
Lijek ne utječe izravno na funkcionalnu aktivnost moždane kore, međutim, kada se koristi s drugim lijekovima za snižavanje šećera, povećava se rizik od hipoglikemije, stoga, prilikom obavljanja poslova koji uključuju potrebu za povećanom koncentracijom pažnje i brzinom psihomotornih reakcija, treba biti oprezan.

U ljekarničkoj mreži Metformin tablete dostupne su na recept. Ne preporučuje se samostalna primjena bez odgovarajućeg recepta.

Predoziranje

Sa znatnim viškom preporučene terapijske doze Metformin tableta raste koncentracija mliječne kiseline u krvi (laktacidoza). To je praćeno mučninom, povraćanjem, prolivom, padom tjelesne temperature, bolovima u mišićima i trbuhu i ubrzanim disanjem. U ovom slučaju lijek treba prekinuti. Liječenje predoziranja provodi se u bolnici uz pomoć hemodijalize (hardversko pročišćavanje krvi).

Prema aktivnoj tvari i terapijskom učinku, lijekovi Metfogamma, Glucofage, Formmetin slični su tabletama Metformin.

Farmakokinetika i farmakodinamika

Nakon oralnog uzimanja Metformina, najveća koncentracija opaža se u plazmi nakon 2,5 sata. Kod ljudi koji primaju lijek u maksimalnim dozama, najveći sadržaj aktivne komponente u plazmi nije bio veći od 4 µg / ml.

Apsorpcija aktivne komponente prestaje 6 sati nakon primjene. Kao rezultat toga, koncentracija u plazmi opada. Ako pacijent uzima preporučene doze lijeka, tada se nakon 1-2 dana opaža stabilna konstantna koncentracija aktivne tvari u plazmi na granici od 1 µg / ml ili manje.

Ako se lijek uzima tokom obroka, tada se smanjuje apsorpcija aktivne komponente. Akumulira se uglavnom u zidovima organa za varenje.

Poluživot mu je približno 6,5 sati. Nivo bioraspoloživosti u zdravih ljudi je 50-60%. Sa proteinima u plazmi njegova je veza zanemarljiva. Oko 20-30% doze izlazi preko bubrega.

Nuspojave

Najčešće se prilikom uzimanja lijeka manifestuju nuspojave u funkcijama probavni sistem: mučnina prolivpovraćanje, bol u trbuhu, pogoršanje apetitPojava metalnog ukusa u ustima. U pravilu se takve reakcije razvijaju u prvom trenutku uzimanja lijeka. U većini slučajeva sami nestaju daljnjom upotrebom lijeka.

Ako osoba ima visoku osjetljivost na lijek, razvoj eritema je moguć, ali to se događa samo u rijetkim slučajevima. Uz razvoj rijetke nuspojave - umjerenog eritema - potrebno je otkazati prijem.

Uz dugotrajno liječenje, neki pacijenti doživljavaju pogoršanje procesa apsorpcije. Vitamin B12. Kao rezultat toga, njegov nivo u serumu opada krvšto može dovesti do kršenja zakona hematopoeze i razvoj megaloblastična anemija.

Metformin tablete, upute za upotrebu (metoda i doziranje)

Tablete je potrebno progutati čitave i piti ih s puno vode. Lijek piju nakon jela. Ako je osobi teško gutati tabletu od 850 mg, može se podijeliti u dva dijela koja se uzimaju odmah, jedan za drugim. U početku se uzima doza od 1000 mg dnevno, tu dozu treba podijeliti u dvije ili tri doze kako bi se izbjegli nuspojave. Nakon 10-15 dana, doza se postepeno povećava. Maksimalni dozvoljeni unos 3000 mg lijeka dnevno.

Ako stariji uzimaju Metformin, trebaju stalno pratiti bubrege. Potpuna terapijska aktivnost može se dobiti nakon dvije sedmice nakon početka liječenja.

Ako je potrebno, započnite uzimati Metformin nakon uzimanja drugog hipoglikemijskog lijeka za oralnu primjenu, prvo morate prekinuti liječenje takvim lijekom, a zatim početi uzimati Metformin u određenoj dozi.

Ako pacijent kombinira inzulin i Metformin, u prvih nekoliko dana ne biste trebali mijenjati uobičajenu dozu inzulina. Nadalje, doza inzulina može se postepeno smanjivati pod nadzorom liječnika.

Upute za upotrebu Metformin Richter

Doktor određuje dozu lijeka, to ovisi o pacijentovoj glukozi u krvi. Pri uzimanju tableta od 0,5 g, početna doza je 0,5-1 g dnevno. Nadalje, doza se po potrebi može povećati. Najviša doza na dan je 3 g.

Pri uzimanju tableta od 0,85 g, početna doza je 0,85 g dnevno. Nadalje, po potrebi se povećava. Najveća doza je 2,55 g dnevno.

Interakcija

Metformin i derivati sulfoniluree trebaju se pažljivo kombinirati zbog rizika od hipoglikemije.

Hipoglikemijski efekat se smanjuje pri uzimanju sistemskih i lokalnih glukokortikosteroida, glukagona, simpatomimetika, gestagena, adrenalina, hormoni štitna žlijezda estrogenaderivati nikotinske kiseline, tiazidni diuretici, fenotiazini.

Dok uzimate Cimetidin Izbacivanje metformina iz organizma usporava, uslijed toga se povećava rizik od manifestacije laktacidoze.

Hipoglikemijski efekat pojačavaju antagonisti receptora β2-adrenergičkih receptora, inhibitori angiotenzin-pretvarajućeg faktora, derivati klofibrata, inhibitori monoamin oksidaze, nesteroidni protuupalni lekovi i okstetraciklin, ciklofosfamidderivati ciklofosfamida.

Kada se koriste intraarterijski ili intravenski kontrastni lekovi sa sadržajem joda, a koji se koriste za rentgenske studije, zajedno sa Metforminom, pacijent može razviti zatajenje bubrega, a takođe povećava verovatnoću pojave laktične acidoze. Važno je obustaviti prijem prije takvog postupka, u toku njega i dva dana nakon. Nadalje, lijek se može vratiti kada se funkcija bubrega opetovano ocijeni kao normalna.

Pri uzimanju antipsihotika hlorpropamazin u visokim dozama, povećava se glukoza u serumu i inhibira se oslobađanje inzulina. Kao rezultat toga, možda će biti potrebno povećanje doze inzulina. Ali prije toga važno je kontrolirati glukozu u krvi.

Da izbjegavam hiperglikemijane treba kombinirati sa Danazol.

Uz istodobnu produženu upotrebu metformina Vankomicin, Amilorida, Quinine, Morfij, Kvinidin, Ranitidin, Cimetidin, Prokainamid, Nifedipin, Triamterena koncentracija metformina u plazmi povećava se za 60%.

Usporava se apsorpcija metformina Guar i Kolestiraminzbog toga se tokom uzimanja ovih lekova efikasnost metformina smanjuje.

Pojačava efekat unutrašnjih antikoagulansa, koji spadaju u klasu kumarina.

Analozi metformina

Analozi metformina su lijekovi Metformin hidroklorid, Metformin Richter, Metformin teva, Bagomet, Formetin, Metfogamma, Gliformin, Metospanin, Siofor, Glycometer, Glycon, Vero Metformin, Orabet, Glyminfor, Glukofag, Novoformin. Postoji i određeni broj lijekova sa sličnim djelovanjem (Glibenklamid itd.), ali sa ostalim aktivnim sastojcima.

Metformin za mršavljenje

Unatoč činjenici da na forumu Metformin Richter i drugim resursima često dobivaju recenzije o Metforminu za mršavljenje, ovaj alat nije namijenjen osobama koje se žele riješiti višak kilograma. Ovaj lijek za mršavljenje koristi se zbog svog učinka povezanog sa smanjenjem šećera u krvi i istodobnim smanjenjem tjelesne težine. Međutim, kako uzimati Metformin za mršavljenje možete saznati samo iz nepouzdanih izvora na mreži, jer stručnjaci ne savjetuju da se ovo prakticira. Međutim, gubitak kilograma ovim lijekom ponekad je moguć i onima koji uzimaju Metformin za liječenje dijabetesa.

Recenzije o Metformin

Recenzije o Metformin tabletama onih pacijenata koji imaju dijabetes govore da je lijek djelotvoran i omogućava vam kontrolu razine glukoze. Na forumima se nalaze i kritike o pozitivnoj dinamici nakon liječenja ovim lijekom za PCOS. Ali najčešće postoje pregledi i mišljenja o tome kako se droga Metformin Richter, Metformin teva i drugi vam omogućuju kontrolu tjelesne težine.

Mnogi korisnici navode da droge sadrže metforminstvarno pomogao u suzbijanju suvišnih kilograma. Ali istovremeno, nuspojave povezane s funkcijama gastrointestinalnog trakta su se vrlo često manifestovale. U procesu rasprave o tome kako se metformin koristi za mršavljenje, mišljenja ljekara uglavnom su negativna. Snažno savjetuju da ga ne upotrebljavate u ove svrhe, kao i pijenje alkohola tokom postupka liječenja.

Metforminova cijena, gdje kupiti

Cena Metformin u ljekarnama ovisi o lijeku i njegovoj ambalaži.

Cena Metformin teva 850 mg u prosjeku iznosi 100 rubalja po pakovanju od 30 kom.

Da kupim Metformin Canon 1000 mg (60 kom.) Može biti za 270 rubalja.

Koliko je Metformin, ovisi o broju tableta u pakovanju: 50 kom. Možete kupiti po cijeni od 210 rubalja. Pri kupnji lijeka za mršavljenje to treba uzeti u obzir, da se prodaje na recept.

Doziranje i primjena

Dozu metformina određuje liječnik pojedinačno, ovisno o koncentraciji glukoze u krvi, tablete se uzimaju oralno, cijele, za vrijeme ili neposredno nakon obroka s malom količinom tekućine. Da biste smanjili rizik od nuspojava iz gastrointestinalnog trakta, preporučuje se dnevna doza podijeliti u 2-3 doze.

Početna doza obično je 500-1000 mg dnevno, ako je potrebno (na osnovu rezultata određivanja glukoze u krvi) nakon 10-15 dana, može se postupno povećavati. Doza održavanja lijeka u većini slučajeva je 1500-2000 mg dnevno, maksimalna dnevna doza ne smije prelaziti 3000 mg.

Pacijentima starije životne dobi preporučuje se uzimanje ne više od 1000 mg dnevno.

Kod teških metaboličkih poremećaja, zbog povećane prijetnje laktacidoze, doza metformina mora se smanjiti.

Interakcija lijekova

Uz istodobnu primjenu lijeka s antipsihoticima ili danazolom, kao i nakon završetka njihovog tečaja, potrebno je kontrolirati razinu glikemije i prilagoditi dozu metformina.

Moramo imati na umu da u kombinaciji s metforminom:

Derivati sulfoniluree, inzulin, akarboza, nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAID), oksitetraciklin, inhibitori monoamin oksidaze (MAO), ciklofosfamid, derivati klofibrata, inhibitori enzima koji pretvaraju angiotenzine (ACE), β-adrenergički agonisti,
Klorpromazin - pomaže u visokim dozama (100 mg / dan) povećati glikemiju, smanjujući oslobađanje inzulina,
Cimetidin - odlaže eliminaciju metformina, povećavajući na taj način rizik od laktacidoze,
Oralni kontraceptivi, glukokortikosteroidi (GCS), epinefrin, glukagon, simpatomimetici, hormoni štitnjače, derivati nikotinske kiseline, derivati fenotiazina, tiazidi i diuretici u petlji smanjuju hipoglikemijski efekat.

Metformin slabi efikasnost antikoagulansa (derivati kumarina).